Regranex gel(becaplermin) 「利潰凝」凝膠的實證

南市醫  游朝慶 醫師

    前一篇文章說過，我有興趣的是糖尿病足部傷口治療的研究方法，如此我可以用來評估自己的治療效果，文獻上，最有名的是2000年之前所發表的四篇臨床研究^1-4。其將8周以上未癒合的糖尿病下肢傷口，經傷口清創後，隨機分派為幾組，我將之整理如下表：

研究	1	2	3	4
作者	Steed	Wieman	D’Hemercourt	Embi
發表年份	1995	1998	1998	2000
研究設計	雙盲隨機	雙盲隨機	隨機，開放標籤	隨機，開放標籤
病人數	118(57:61)	382 (127:132:123)	172(68:70:34)	250(122:128)
治療期	20週	20週	20週	20週
劑量	安慰劑及becaplermin 30㎍/g	安慰劑、becaplermin 30及100㎍/g	標準治療、安慰劑及becaplermin 100㎍/g	標準治療及becaplermin 100㎍/g
療效指標	Complete healing, Time to healing, relative ulcer area at endpoint	Complete healing, Time to healing, relative ulcer area at endpoint	Complete healing, Time to healing, relative ulcer area at endpoint	Complete healing, Time to healing, relative ulcer area at endpoint
結果	傷口20週癒合率：25%: 48%,p=0.01	傷口20週癒合率：35%: 36%:50%, p=0.007, ,平均癒合86天(100㎍/g) vs. 127天(安慰劑)	傷口20週癒合率：22%: 36%:44%,(ns)	傷口20週癒合率：32%:36%, (ns)

表1, 四個becaplermin研究的整理

Regranex gel(becaplermin) 「利潰凝」凝膠

南市醫  游朝慶 醫師

    前兩天注意到一則醫藥新聞¹：『合一糖尿病潰瘍傷口癒合新藥進行第三期人體臨床試驗』，內容寫道：『於2011年順利完成第二期人體臨床試驗，驗證WH-1軟膏使用於第一級之慢性糖尿病足部潰瘍傷口，顯示WH-1於12週的治療期間，受試者慢性傷口完全治癒之比率高達50% (目前唯一通過美國FDA核可上市，准予使用於治療慢性糖尿病足部潰瘍傷口之Regranex，為含有生長因子PDGF之軟膏，在20週的治療期傷口完全治癒比率亦可達50%)，且WH-1軟膏顯示具高安全性，且無生長因子該類藥物可能產生致癌之風險(FDA於2008年6月發佈Regranex可能對癌症患者增加致死風險)。』
    Regranex這十幾年的老藥在我之前的文章『先進敷料的功能分類 4. 主動性敷料（Active wound dressing）』及『5.1 Ethicon 及 Systagenix Wound Management』中有描述到，我節錄如下：
    現行美國唯一核可治療糖尿病傷口癒合的上市生長因子藥物僅有美商強生藥廠(Johnson & Johnson)的Regranex Gel（補充：美國核可治療糖尿病傷口癒合有許多種，如含膠原蛋白的OASIS Wound Matrix，故上文之描述不完全正確）（「利潰凝」凝膠，是Ortho-McNeil TM的商標，其含Becaplermin貝卡普明0.01％)，是基因重組的「重組人類-血小板衍生生長因子」（簡稱rh-PDGF），這種藥價格高昂，單劑要價600美元，一個療程下來需花費約3,000美元，乃由Johnson & Johnson屬下的子公司Ortho-McNeil-Janssen（OMJ）藥廠製造，而Becaplermin原料由Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc.公司提供，美國專利U.S. Patent #5,457,093申請於1993年10月12日，目前權利人為Ethicon，原本由成立於1981年美國加州的Chiron Corporation所研發，其公司於2006年被Novartis諾華藥廠收購，並改名為Novartis Vaccines and Diagnostic，成為Novartis的子公司，由OMJ藥廠製成外用凝膠並銷售，商品名為Regranex®，用於治療糖尿病併發的足部潰瘍，美國於1997年12月通過FDA核可使用後，J＆J公司隔年取得其銷售權。一年產值約2.7 億美元。於2008年權利轉給Systagenix公司。但在2008年FDA宣佈，使用becaplermin 3條以上的病患會增加癌症死亡的危險。其死亡風險高達5倍，而且整體癌症發生率並沒有增加。

圖：利潰凝凝膠
    這個藥也是經過phase II,III,甚至phase IV的研究，FDA追蹤超過10年才宣布說可能有致癌的風險，其他刺激生長的藥物在沒有長時間的追蹤下，怎可誇稱不會有致癌的風險。。
    這個藥衛生署89年核發許可證²，申請者是嬌生公司，適應症是「促進全層糖尿病潰瘍小於或等於５ＣＭ傷口的癒合。」。此許可證99/07/14到期。

糖尿病足部傷口的定性評估方法。Diabetic foot risk classification system of the IWGDF & Texas Foot Risk Classification

南市醫  游朝慶 醫師

   上面所講的都是糖尿病足部傷口的分類，用來預測住院率、截肢率及癒合所需時間，這IWGDF糖尿病足危險分類講的卻是說，若你有糖尿病，那麼發生足部潰瘍、感染、截肢及住院的風險評估，藉以警告有高危險因子的糖尿病患者要小心預防，以避免併發症。

   Peters和Lavery等人於2001年發表此IWGDF糖尿病足危險分類¹，其研究213個糖尿病患者，追蹤29個月，並將這些患者一危險因子分為四組，分組內容及結果预後我整理如下表1：

	描述	3年內潰瘍發生率	截肢率
Group 0 (n=79)	無神經病變	5.1%	0%
Group 1 (n=21)	只有神經病變，但無足部變形，也無血管病變	14.3%	0%
Group 2 (n=51)	有神經病變，合併足部變形，或血管病變	18.8%	3.1%
Group 3 (n=52)	有足部潰瘍，或下肢截肢的過去病史	55.8%	20.9%

表1. IWGDF糖尿病足危險分類

    所以，若患者之前已有潰瘍或截肢過，要特別小心注意保養自己的腳。

    在2008年，Peters和Lavery等人又改良這個危險分類²，他們認為之前的分類低估了PAOD及曾截肢的病史，這次他們大量收集了1666個糖尿病患者，追蹤近3年，他們把原本IWGDF的group 2分為group 2A及2B，把group 3分為group 3A及3B。結果我歸納整理如下表2：

糖尿病足部傷口的定性評估方法。SINBAD分類（辛巴達分類)

游朝慶　醫師

    由於UT分類沒有評估到大小及神經病變，改良後的S(AD)SAD系統又太過複雜，因此Ince等人於2008年發表一種由UT分類及S(AD)SAD分類混和(hybrid)得來的新分類系統SINBAD¹，其保留S(AD)SAD的五項分類，但把分級簡化成2級(score 0 or 1)，並多增加一個『傷口部位』項目，改良後的項目為Site部位，Ischemia缺血，Neuropathy神經病變，Bacterial infection細菌感染，Area傷口大小及Depth傷口深度等6個項目，取其頭文字而成為SINBAD，每一項給予0或1分，總分為0-6分。

糖尿病足部傷口的定性評估方法。DUSS分類

南市醫　　游朝慶醫師

　　　　2006年德國的Beckert等人發表一種簡單評估嚴重度的分類系統（diabetic ulcer severity score, DUSS）¹用來預測傷口癒合及截肢，和DEPA一樣，其使用四項臨床指標，但每一項給予0或1分，總分為0到4分，和其他系統不一樣的是其不是用評分項目的頭文字來命名其DUSS，但更為簡單好用。四個指標為1.palpable pedal pulses,可摸到足部動脈（PTA or DPA） 2.probing to bone, 可以探針觸及骨頭3.ulcer location, 傷口位置4.presentce of multiple ulcerations多處潰瘍，若沒摸到足部動脈為1分，摸得到為0分，可以探針觸及骨頭為1分，沒有深及骨頭為0分，傷口位置於腳指為0分，於足部為1分，有多處傷口為1分，只有一處傷口為0分，我整理如下表1。

	0分	1分
足部動脈（DPA）	可摸到脈搏	無法摸到
探針觸及骨頭（Ulcer depth）	無傷及骨頭	可觸及骨頭
傷口位置(Site)	腳趾頭	足部
潰瘍數(Sum)	1處潰瘍	多處潰瘍

表1. DUSS評分系統

　　　　作者收集1000個患者，連續追蹤365天。結果發現雖然DUSS分數愈高，截肢率愈高，但卻沒有達到統計學上的意義，不過隨著DUSS分數的增加，傷口是愈不容易癒合，每增加1分，癒合機率就降低35％，且隨DUSS分數增加，傷口面積愈大，癒合時間愈長，愈需要手術或住院。結果如下表2。

Score	Wounds (n)	Wound size (cm2)	Wound duration (days)	Surgery (%)	Hospitalization (%)
0	44	0.3 (0.1–11.2)	29 (2–597)	9	38.6
1	284	0.5 (0.1–99)	26.5 (1–2922)	17	48.6
2	387	1.0 (0.1–123)	31 (1–4018)	27	62.5
3	225	2.4 (0.1–98)	42 (1–18708)	37	71.6
4	60	2.7 (0.1–41)	61 (3–1516)	50	91.7

Data are n, percent, or median (range).

表2.DUSS分數有意義的統計分析

1. Beckert S, Witte M, Wicke C, Königsrainer A, Coerper S, A New Wound-Based Severity Score for Diabetic Foot Ulcers, A prospective analysis of 1,000 patients , Diabetes Care 2006; 29: 988–992.

糖尿病足部傷口的定性評估方法。DEPA分類

南市醫  游朝慶醫師

    約旦安曼的Younes等人以D(Depth of the ulcer傷口深度)，E(Extent of bacterial colonization，感染範圍)，P(Phase of ulcer，傷口時期)及A(associated etiology，相關病因)等四個項目的頭文字組成DEPA分類系統，每一個項目又分為3級(score 1-3)，最後將四個分數加起來，總分為4到12分，當分數為≦6分時，歸為”low grade” ulcers低度潰瘍，此時，成功癒合的機會很大，建議治療為口服抗生素、血糖控制及清創。當總分為7-9分時，歸為”moderate grade” wound中度傷口，建議治療為注射抗生素、胰島素血糖控制、清創、促進癒合的敷料及減壓。當分數為10-12分，為”high grade” lesions高度損傷，此時很容易進展到截肢，尤其是當傷口位於角後跟時，建議治療為注射抗生素、胰島素血糖控制、清創、促進癒合的敷料及血管重建。此分類的作者當見到患者有急性缺血的症狀時，就馬上施行膝下截肢，這不同於其他國家的作法，我們一般會先施行血管重建。

    此分類系統的缺點在於收集個案數過少(n=84)，及觀察時間過短。故這個分類一般很少提到。

1. Younes NA, Albsoul AM. The DEPA Scoring System and Its Correlation With the Healing Rate of Diabetic Foot Ulcers, J Foot Ankle Surg. 2004 Jul-Aug;43(4): 209-13.