2016年9月12日 星期一

燙傷藥膏SSD的歷史

游朝慶醫師

     因為故事有點長,故先講結論,燙傷藥膏SSD( Silver sulfadiazine)出現的背景,在於當時普遍要讓傷口乾燥的年代(1960年代),因為,SSD有著優秀的抗菌能力,故便被廣泛使用在大面積及深層燒傷的患者,但SSD是由水溶液的硝酸銀和磺胺藥合成為親水性的乳霜cream,而cream類的藥用乳膏主要是讓皮膚乾爽,故SSD從來就不是讓傷口保濕,只是後來濕潤療法的觀念崛起,才讓廠商更改使用方法為至少塗抹0.3公分厚,但塗上去的SSD藥馬上就化掉成水了,被紗布吸掉了,又能有多少留在傷口上保濕?尤其是在平面的二度燙傷傷口上,如何保持藥膏仍有0.3公分的厚度。但對於三度燙傷及大面積燒傷傷口,在沒有新的證據出來之前,SSD也許仍是當代的標準使用藥物。最後,但也是最重要的,下面講的,都是嚴重的燒燙傷的治療歷史,而甚麼是嚴重的燒燙傷呢?請詳見文後的附註(台大醫院燒傷中心 住院適應症)。總之就是需要住院的燒燙傷。而其實極大部分我們常遇見的燒傷,如被煙擋管燙到或煎魚被油噴到,並不適用下面的處理。

     好了,故事開始,在很久很久以前,遠在1770年代,人們開始知道使用0.2%的硝酸銀(silver nitrate、AgNO3)溶液來處理傷口。之後出現了各種濃度的硝酸銀,從0.2%到10%,濃度太低無法殺菌,太高又會傷害正常組織。

     但是,一開始,這些藥並不是用來殺菌,而是利用硝酸銀的腐蝕性來讓傷口乾燥,形成凝固狀的焦痂coagulum來減少滲液、避免體液散失,因此許多腐蝕劑(escharotic)便在20世紀初期應運而生,如5%或10%的硝酸銀溶液silver nitrate solution、 龍膽紫gentian violet及tannic acid(單寧酸)等。而在有名的單寧酸在 Davidson1於1925年開始用於燒傷傷口之前,人們對於燒傷的標準治療是讓傷口乾燥,避免傷口的有毒物質釋放出來,等其自然化膿,其並能讓痂皮和其下的組織分離。單寧酸又稱為鞣酸,能使蛋白質凝固。在很久以前人們就知道把生豬皮、生牛皮用鞣酸進行化學處理,能使生皮中的可溶性蛋白質凝固。於是,本來放上幾天就會發臭腐爛的生皮,就會變成了漂亮、乾淨、柔韌、經久耐用的皮革。這種製革工序,叫做皮革鞣製2。所以也就是將人類三度燒傷的死痂皮當作死豬皮來處理,1935年Bettman3將10%的硝酸銀溶液加上2.5%的單寧酸,傷口便能在幾秒鐘內硬化。甚至在二次世界大戰時,美軍對於燙傷的標準治療包括使用單寧酸溶液、磺胺藥抗生素、延遲清創手術、大量輸液及治療骨折4,不過在1944年之後因證實單寧酸有肝毒性後,這個藥才從此不再被使用5

      接著人們開始了解「休克」及「敗血」其實才是導致嚴重燒傷患者死亡的主因6-8。美軍並在1942研究出第一套根據燒傷面積的輸液公式(the NRC First Aid Formula)9-12:在前24小時,每10%TBSA燒傷面積給1000CC稀釋血漿colloid (原本公式是給500ml血漿,但因美國血庫會將血漿稀釋一倍,故患者就會被給成1000ml稀釋血漿) 13,此只適用於面積大於20%的燒燙傷),此公式經過許多改良,目前常用的為 Modified Parkland Formula14:其不用血漿; 改用晶體crystalloid輸液,為4 ml/kg/TBSA,使用Lactate Ringer’s solution輸液,在前八個小時輸入總量的一半,在後十六個小時補充另外一半。而有名的計算燒傷面積的”Rule of nine”則是於1951年才由Wallane發表出來15

     在那時,外科的地位還只是針對三度燙傷患者,等其痂皮分離後,再將之切除,而第一次植皮大約在23天左右16。Artz17在1955年發現說應該慢慢等待,直到痂皮自然脫落,此時在痂皮下方的肉芽組織便已長好,一旦痂皮被拿掉,肉芽組織長好,就應該儘速植皮,而水療可以加速痂皮的脫落及輔助清創18,而屍皮移植可以在自體植皮之前,促進肉芽組織生長19。但這招對於超大面積燒傷(>50% TBSA)的患者卻無效。在1960年代及1970年代,許多醫師嘗試早期移除痂皮,但並無法減少死亡率20。在1940年代那時,雖然有外科醫師嘗試著對三度大面積燒傷患者早期清創(fascial excision,筋膜上切除,清創到露出筋膜),但卻因仍有敗血、照顧問題而無法改善存活率21-24,隨著醫藥及照顧的進步,於70年代Janzekovic25及Jackson26改良手術為早期施行Tangential excision(削果皮式切除,又稱layered excision,以取皮刀將壞死皮膚一層一層的切除,直到出血)加上植皮,然而這早期切除痂皮(7天內)的觀念卻一直持續到1980年代之後,因為證實可改善三度超大面積燒傷患者存活率而才慢慢被接受27,28

     而磺胺鹽sulfonamide抗生素早於1930年代就廣為使用29,自二次世界大戰更廣泛使用於燒傷傷口(磺胺粉,sulfa powder,大量用於1941年的珍珠港戰爭,因為當時也只有這種抗生素可用),並且不會抑制傷口生長,然而在1943年Meleney發表1500名創傷患者的研究30,證明不管是全身性注射型磺胺藥或局部塗抹的磺胺藥粉,對傷口感染都沒有效,且只有充分的手術治療才能控制感染。接著又因為對革蘭氏陽性菌(如Staphylococcus、Clostridium)無效而漸漸被捨棄,取而代之是1942年開始大量生產的盤尼西林31。然而,之後又出現了致命的燒傷併發症:“燒傷敗血癥burn wound sepsis”32,一直查不到原因,直到1964年才由Walker 及Mason等人查出病源是綠膿桿菌Pseudomonas33,34,1964年,Pruitt等人使用mafenide acetate (Sulfamylon磺胺麥龍) cream才大量降低燙傷的死亡率(從59%降至10%)35,此時磺胺藥膏才又被人們所重視。

     至於燒傷的死亡率和2度以上燒傷面積及年紀有關,Baux等人36於1961年發表說「死亡率等於燒傷面積 + 年齡」,稱為怖指數Baux score,於2010年,Osler等人37補充Baux的公式說如果有呼吸道灼傷,則死亡率再加上17%( revised Baux Score: Age + Percent Burn + 17 * (Inhalation Injury, 1 = yes, 0 = no))。現在由於醫學的進步,故死亡率需再打八折,為矯正後怖指數X0.8。如一名50歲男性全身50%2度燒傷並嗆傷,則死亡率為(50+50+17)*0.8=71.6%。

      一直到1965年,Moyer從實驗證實0.5%的硝酸銀溶液是最低可以抑菌的濃度,也發現在該濃度下,對表皮細胞並沒有毒性,並能縮短治療時間38。此時,0.5%的硝酸銀水溶液曾一度是治療燒傷病人的標準溶液。但是硝酸根離子對傷口和人體細胞有毒性,且會降低傷口的癒合速度。於是Charles Fox Jr於1968年將磺胺及硝酸銀混合在一起形成磺胺銀藥膏39(Silver Sulphadiazine, SSD 1%),開始使用在燒傷傷口,其和硝酸銀相比較無腐蝕性。使用硝酸銀的年代,燙傷的死亡率可從90%降到59%,而使用silver sulfadiazine及mafenide則可使死亡率降到5-20%40至今silver sulfadiazine及mafenide仍是燒傷治療最常使用的兩種藥膏

    在1960年代之前,醫護人員會放任傷口上的crust(deep、partial-thickness)或eschar (full-thickness)自然乾燥脫落。雖George D. Winter於1962年就發現濕潤傷口癒合的秘密41,但一直到1970年代人們才終於慢慢接受moist-exposed burns treatment(MEBT)的觀念42

     在1980年代,各種保持傷口濕潤的先進敷料陸陸續續被推出來,如OpSite(1981)43、Duoderm(1982)44、Biobrane(1989)45,mepitel(1990)46,這些敷料雖然沒有殺菌的功能,卻也能保護受傷的皮膚及讓受傷的皮膚保持濕潤的環境,經人體實驗,其竟然比SSD更能促進二度燙傷傷口癒合,並減輕換藥疼痛43-46。有學者認為,原因可能是磺胺銀SSD本身對細胞組織就有毒性,會阻礙傷口癒合47-49,而只單純讓燙傷傷口保持濕潤的方法,即使沒殺菌作用,也會比燙傷藥膏好。

    一直到SSD發明後30年,加拿大的Nucryst公司才於1998年利用Silcryst™奈米銀科技做出第一塊Acticoat™ 抗菌銀敷料,Acticoat主要是在一聚丙烯塑膠膜上利用真空鍍的方式,鍍上一層奈米級銀顆粒所形成的薄膜(Ag 105mg/100cm2)50,並同時證實acticoat是第一個可有效治療二度燒傷的抗菌銀敷料51。之後各式各樣的銀敷料便應運而生,最有名的是2002年發表出來的aquacel-Ag,這些銀敷料主要能持續3-7天連續釋放銀離子,使得換藥頻率可以延長到3-7天換藥一次,降低換藥痛苦,並且比SSD更能促進傷口癒合52-54,而於2008年利用軟性矽膠黏著技術推出的mepilex Ag,更標榜著抗沾黏,除了延長換藥時間間隔外,更加能降低因沾黏導致的換藥疼痛55。故Heyneman於2016年回顧了52篇隨機前瞻性對照試驗的文章56,其比較市面上30種敷料或藥膏,結論是在「不需要開刀的二度燙傷」患者中,既然市面上各式的先進敷料每個都比燙傷藥膏SSD好,並更能加速癒合,SSD已不建議使用在這類小面積二度燙傷患者中。

 

附註:

台大醫院燒傷中心 住院適應症

燒傷中心介紹 14年4月28日https://www.google.com.tw/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjitumkrIbPAhXIHpQKHeRQDX4QFggaMAA&url=https%3A%2F%2Fwww.ntuh.gov.tw%2Fsurg%2Fopintoducation%2Fplasticsurgery%2FDocLib%2F%25E7%2587%2592%25E5%2582%25B7%2F%25E7%2587%2592%25E5%2582%25B7%25E4%25B8%25AD%25E5%25BF%2583%25E4%25BB%258B%25E7%25B4%25B9.doc&usg=AFQjCNF9YvgR2ktJQznSbiV9XBG5hKFluA&sig2=BVHsN9wd6JkOPqZwxpwNsQ

燒燙傷加護病房住院適應症
1. 大面積燒燙傷

      甲、成人:二度以上燒燙傷面積大於20%,三度以上燒燙傷面積大於10%

      乙、小兒(12歲以下):二度以上燒燙傷面積大於10%,三度以上大於5%

2. 吸入性燒傷(病史以及臨床症狀懷疑)

3. 電燒傷(病史及臨床症狀懷疑)

4. 化學性灼傷:面積大於10%體表面積

5. 燒燙傷患者合併危及生命之嚴重傷害或合併症者

6. TEN(Toxic Epidermal Necrolysis):表皮缺損大於30%體表面積

 

普通燒燙傷病房住院適應症

1. 急性燒燙傷患者

     甲、成人:二度以上燒燙傷面積介於10%~20%之間,三度以上面積小於10%

     乙、小兒:二度以上面積介於5%~10%,三度以上面積小於5%

     丙、二度以上燒燙傷面積大於1%,燒燙傷位於以下特殊部位:臉部、手部、會陰部、足部

     丁、二度以上燒燙傷面積大於1%:嬰兒(1歲以下)以及老人(70歲以上)

2. 慢性燒燙傷傷口癒合不良:燒燙傷傷口超過14天未癒

3. 燒燙傷傷口,需要光照治療者

4. 燒燙傷患者,因其他系統性疾病而影響傷口癒合者

5. 燒燙傷疤痕攣縮需手術重建者

附註:優先順序如以上所列

 

參考資料:

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八仙塵爆中消基會提到的「親水性敷料」究竟適不適合燒傷患者

游朝慶 醫師

     上禮拜去泰國開Acelity辦的亞洲傷口論壇AAWF,聽到高長楊家森主任講兩年前高雄氣爆燒傷患者的NPWT治療經驗,昨天去高雄長庚開高壓氧醫學會的秋季會,也聽到高長楊家森主任講4年前兩下肢被鐵軌上方高壓電燒傷的研究生的治療,想起今年3月的外科年會,也聽到許多醫院發表了去年六月發生的八仙塵爆各自的照顧經驗,每一次的聽講都彷彿經歷一次洗禮。其實當塵爆發生後,我常常在想,我能不能對這些燒傷患者做些甚麼?但是這些人許多都是需住進燒傷中心的嚴重燒傷患者,需要整個團隊的照顧,還是要交給專業,不該多言。身為傷口大師,深知各種敷料的極限,也知道根據原廠的建議,其實除了acticoat等少數敷料外,許多銀敷料其實是不建議使用在三度燒傷的(不能說的秘密,雖然健保有給付)。

      當時消基會忽然出來開記者會說1:「目前有些醫院對八仙塵爆傷患採取的一律清創的做法仍待改進,呼籲醫護人員對一、二級燒傷傷患,不要任意清創,應正確使用親水性敷料換藥,可維持良好傷口癒合並保護幹細胞,傷口通常可在2週內癒合;三度燒傷的病患在確認後立即執行清創後鋪上人造真皮,尤其在頸部及關節部位,可避免造成孿縮。」但馬上就有醫界出來打臉2,3,說『有關消基會提供的3篇文獻4-6,「完全不及格!」除了一篇是小兒科的論文外,其他兩篇都是25年前的論文,「消基會竟然敢開記者會?」且這3篇論文沒有一篇是符合消基會所提到的,可以應用在這群平均20歲重大燒傷的年輕人身上,沒有一篇提到「幹細胞」,也沒有說「人工皮可以取代清創」』。

       消基會說的親水性敷料就是所謂的人工皮,英文為hydrocolloid dressing,商品名為duoderm,於1982年,ConvaTec公司研製成功史上第一片水膠體敷料(hydrocolloidal dressing),最早的以濕潤療法為指導思想的新一代醫用敷料問世7

      其實雙方的見解都對,但也都只說一半。對於不須住院、不須清創、小面積、2度以下燙傷的患者,是可以使用人工皮,用以保濕,但跟幹細胞沒有關係,雖健保對於人工皮只給付在「限顏面、頸部、關節部位及兒童燒燙傷病患使用8」,但其實在2度燒傷還有許多敷料可以使用,現今世界上流行的是使用各種銀敷料,包括aquacel-Ag、mepilex-Ag、Biatain-Ag、KoCarbonAg及在這次八仙塵爆花費最多的acticoat9,除了acticoat外,其實大部分的銀敷料,健保對於符合適應症「深度二度以上燒傷之傷口10」都早已有給付。人工皮有其好處,比如說防水、有自體清創作用,但其缺點是吸水力不夠,aquacel-Ag好用,但乾掉容易產生沾黏,而mepilex-Ag雖不會沾黏、吸水力強,但沒有防水,臨床工作者應視實際狀況,針對不同患者、不同部位及嚴重度,選擇使用適合的敷料。

     至於消基會有否收廠商代言費3,個人覺得消基會是想要推廣人工皮這種親水性敷料,但製造Duoderm的ConvaTec公司對於二度燙傷,其實十幾年來是一直主推自家的明星產品Aquacel-Ag,和Duoderm相比,Aquacel-Ag價格更高,並且有健保給付,甚至最近這兩年又改推其"康威"愛康膚-銀 泡棉敷料ConvaTec Aquacel Ag Foam Dressing(圖1),其改良了aquacel-Ag會沾黏的缺點,又可防水,這銀敷料在去年9月也通過健保給付11(雖然是在塵爆之後),所以說ConvaTec至少不會找消基會代言Duoderm這過時產品。但我在其他新聞搜尋到的是,消基會董事長其實講的是「抗菌親水性敷料12」。(謎之音:這個名詞,大家google一下,應可知道是哪一家敷料(不負責爆料)。)

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圖1. ConvaTec Aquacel Ag Foam Dressing

     然而,離題了,重點還是要回到最前面,建議不須住院、不須清創、小面積、2度以下燙傷的門診患者可以在醫師指導之下使用先進敷料,但對於已經住院的燒燙傷患者,除了敷料外,其實還有脫水、感染、敗血、嗆傷、組織壞死等等更重要的全身問題要處理,所以消基會實在不該指導專業。但劉醫師也不該質疑25年前的文獻,畢竟其也是隨機前瞻性對照人體試驗的文章,至今也沒人可以推翻掉,只是說,隨著醫學進步,這34年來已經有數百項更好用的先進敷料一一問世,每一項都比燙傷藥膏SSD還好用,且不會導致換藥疼痛,以及可以更快癒合。

1. 談塵爆燒傷醫療 消基會:仍有改進空間,http://www.appledaily.com.tw/realtimenews/article/new/20150714/647552/

2. 八仙塵爆消基會提3份文獻 醫師:完全不及格!http://www.ettoday.net/news/20150715/535256.htm?feature=profile_010&tab_id=331

3. 名家觀點/消基會收廠商代言費?談塵爆燒傷醫療簡直糟透 http://www.setn.com/News.aspx?NewsID=84898

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8. 先進傷口敷料之健保給付(一) 人工生物化學覆蓋物http://woundmaster.blogspot.tw/2010/12/blog-post_08.html
9. 八仙3個月後醫療費誰出? 衛福部:待討論 http://dailynews.sina.com/bg/tw/twlocal/bcc/20150715/03346788212.html

10. 先進傷口敷料之健保給付(二) 人工生物化學覆蓋物(含銀) http://woundmaster.blogspot.tw/2010/12/blog-post_7911.html

11. 全民健康保險特殊材料既有功能類別品項暫予支付明細表 104/9/1 http://www.nhi.gov.tw/Resource/bulletin/5866_%E5%85%A8%E6%B0%91%E5%81%A5%E5%BA%B7%E4%BF%9D%E9%9A%AA%E7%89%B9%E6%AE%8A%E6%9D%90%E6%96%99%E6%97%A2%E6%9C%89%E5%8A%9F%E8%83%BD%E9%A1%9E%E5%88%A5%E5%93%81%E9%A0%85%E6%9A%AB%E4%BA%88%E6%94%AF%E4%BB%98%E6%98%8E%E7%B4%B0%E8%A1%A8%20.ods

12. 反智的消基會 http://www.appledaily.com.tw/realtimenews/article/new/20150715/648521/