燙傷藥膏SSD的歷史

游朝慶醫師

     因為故事有點長，故先講結論，燙傷藥膏SSD( Silver sulfadiazine)出現的背景，在於當時普遍要讓傷口乾燥的年代(1960年代)，因為，SSD有著優秀的抗菌能力，故便被廣泛使用在大面積及深層燒傷的患者，但SSD是由水溶液的硝酸銀和磺胺藥合成為親水性的乳霜cream，而cream類的藥用乳膏主要是讓皮膚乾爽，故SSD從來就不是讓傷口保濕，只是後來濕潤療法的觀念崛起，才讓廠商更改使用方法為至少塗抹0.3公分厚，但塗上去的SSD藥馬上就化掉成水了，被紗布吸掉了，又能有多少留在傷口上保濕?尤其是在平面的二度燙傷傷口上，如何保持藥膏仍有0.3公分的厚度。但對於三度燙傷及大面積燒傷傷口，在沒有新的證據出來之前，SSD也許仍是當代的標準使用藥物。最後，但也是最重要的，下面講的，都是嚴重的燒燙傷的治療歷史，而甚麼是嚴重的燒燙傷呢?請詳見文後的附註(台大醫院燒傷中心 住院適應症)。總之就是需要住院的燒燙傷。而其實極大部分我們常遇見的燒傷，如被煙擋管燙到或煎魚被油噴到，並不適用下面的處理。

     好了，故事開始，在很久很久以前，遠在1770年代，人們開始知道使用0.2%的硝酸銀(silver nitrate、AgNO3)溶液來處理傷口。之後出現了各種濃度的硝酸銀，從0.2%到10%，濃度太低無法殺菌，太高又會傷害正常組織。

     但是，一開始，這些藥並不是用來殺菌，而是利用硝酸銀的腐蝕性來讓傷口乾燥，形成凝固狀的焦痂coagulum來減少滲液、避免體液散失，因此許多腐蝕劑(escharotic)便在20世紀初期應運而生，如5%或10%的硝酸銀溶液silver nitrate solution、 龍膽紫gentian violet及tannic acid(單寧酸)等。而在有名的單寧酸在 Davidson¹於1925年開始用於燒傷傷口之前，人們對於燒傷的標準治療是讓傷口乾燥，避免傷口的有毒物質釋放出來，等其自然化膿，其並能讓痂皮和其下的組織分離。單寧酸又稱為鞣酸，能使蛋白質凝固。在很久以前人們就知道把生豬皮、生牛皮用鞣酸進行化學處理，能使生皮中的可溶性蛋白質凝固。於是，本來放上幾天就會發臭腐爛的生皮，就會變成了漂亮、乾淨、柔韌、經久耐用的皮革。這種製革工序，叫做皮革鞣製²。所以也就是將人類三度燒傷的死痂皮當作死豬皮來處理，1935年Bettman³將10%的硝酸銀溶液加上2.5%的單寧酸，傷口便能在幾秒鐘內硬化。甚至在二次世界大戰時，美軍對於燙傷的標準治療包括使用單寧酸溶液、磺胺藥抗生素、延遲清創手術、大量輸液及治療骨折⁴，不過在1944年之後因證實單寧酸有肝毒性後，這個藥才從此不再被使用⁵。

      接著人們開始了解「休克」及「敗血」其實才是導致嚴重燒傷患者死亡的主因^6-8。美軍並在1942研究出第一套根據燒傷面積的輸液公式(the NRC First Aid Formula)^9-12：在前24小時，每10%TBSA燒傷面積給1000CC稀釋血漿colloid (原本公式是給500ml血漿，但因美國血庫會將血漿稀釋一倍，故患者就會被給成1000ml稀釋血漿) ¹³，此只適用於面積大於20%的燒燙傷)，此公式經過許多改良，目前常用的為 Modified Parkland Formula¹⁴:其不用血漿; 改用晶體crystalloid輸液，為4 ml/kg/TBSA，使用Lactate Ringer’s solution輸液，在前八個小時輸入總量的一半，在後十六個小時補充另外一半。而有名的計算燒傷面積的”Rule of nine”則是於1951年才由Wallane發表出來¹⁵。

     在那時，外科的地位還只是針對三度燙傷患者，等其痂皮分離後，再將之切除，而第一次植皮大約在23天左右¹⁶。Artz¹⁷在1955年發現說應該慢慢等待，直到痂皮自然脫落，此時在痂皮下方的肉芽組織便已長好，一旦痂皮被拿掉，肉芽組織長好，就應該儘速植皮，而水療可以加速痂皮的脫落及輔助清創¹⁸，而屍皮移植可以在自體植皮之前，促進肉芽組織生長¹⁹。但這招對於超大面積燒傷(>50% TBSA)的患者卻無效。在1960年代及1970年代，許多醫師嘗試早期移除痂皮，但並無法減少死亡率²⁰。在1940年代那時，雖然有外科醫師嘗試著對三度大面積燒傷患者早期清創(fascial excision，筋膜上切除，清創到露出筋膜)，但卻因仍有敗血、照顧問題而無法改善存活率^21-24，隨著醫藥及照顧的進步，於70年代Janzekovic²⁵及Jackson²⁶改良手術為早期施行Tangential excision(削果皮式切除，又稱layered excision，以取皮刀將壞死皮膚一層一層的切除，直到出血)加上植皮，然而這早期切除痂皮(7天內)的觀念卻一直持續到1980年代之後，因為證實可改善三度超大面積燒傷患者存活率而才慢慢被接受^27,28。

     而磺胺鹽sulfonamide抗生素早於1930年代就廣為使用²⁹，自二次世界大戰更廣泛使用於燒傷傷口(磺胺粉，sulfa powder，大量用於1941年的珍珠港戰爭，因為當時也只有這種抗生素可用)，並且不會抑制傷口生長，然而在1943年Meleney發表1500名創傷患者的研究³⁰，證明不管是全身性注射型磺胺藥或局部塗抹的磺胺藥粉，對傷口感染都沒有效，且只有充分的手術治療才能控制感染。接著又因為對革蘭氏陽性菌(如Staphylococcus、Clostridium)無效而漸漸被捨棄，取而代之是1942年開始大量生產的盤尼西林³¹。然而，之後又出現了致命的燒傷併發症:“燒傷敗血癥burn wound sepsis”³²，一直查不到原因，直到1964年才由Walker 及Mason等人查出病源是綠膿桿菌Pseudomonas^33,34，1964年，Pruitt等人使用mafenide acetate (Sulfamylon磺胺麥龍) cream才大量降低燙傷的死亡率(從59%降至10%)³⁵，此時磺胺藥膏才又被人們所重視。

     至於燒傷的死亡率和2度以上燒傷面積及年紀有關，Baux等人³⁶於1961年發表說「死亡率等於燒傷面積 + 年齡」，稱為怖指數Baux score，於2010年，Osler等人³⁷補充Baux的公式說如果有呼吸道灼傷，則死亡率再加上17%( revised Baux Score: Age + Percent Burn + 17 * (Inhalation Injury, 1 = yes, 0 = no))。現在由於醫學的進步，故死亡率需再打八折，為矯正後怖指數X0.8。如一名50歲男性全身50%2度燒傷並嗆傷，則死亡率為(50+50+17)*0.8=71.6%。

      一直到1965年，Moyer從實驗證實0.5%的硝酸銀溶液是最低可以抑菌的濃度，也發現在該濃度下，對表皮細胞並沒有毒性，並能縮短治療時間³⁸。此時，0.5％的硝酸銀水溶液曾一度是治療燒傷病人的標準溶液。但是硝酸根離子對傷口和人體細胞有毒性，且會降低傷口的癒合速度。於是Charles Fox Jr於1968年將磺胺及硝酸銀混合在一起形成磺胺銀藥膏³⁹(Silver Sulphadiazine, SSD 1%)，開始使用在燒傷傷口，其和硝酸銀相比較無腐蝕性。使用硝酸銀的年代，燙傷的死亡率可從90%降到59%，而使用silver sulfadiazine及mafenide則可使死亡率降到5-20%⁴⁰，至今silver sulfadiazine及mafenide仍是燒傷治療最常使用的兩種藥膏。

    在1960年代之前，醫護人員會放任傷口上的crust（deep、partial-thickness）或eschar （full-thickness）自然乾燥脫落。雖George D. Winter於1962年就發現濕潤傷口癒合的秘密⁴¹，但一直到1970年代人們才終於慢慢接受moist-exposed burns treatment（MEBT）的觀念⁴²。

     在1980年代，各種保持傷口濕潤的先進敷料陸陸續續被推出來，如OpSite(1981)⁴³、Duoderm(1982)⁴⁴、Biobrane(1989)⁴⁵，mepitel(1990)⁴⁶，這些敷料雖然沒有殺菌的功能，卻也能保護受傷的皮膚及讓受傷的皮膚保持濕潤的環境，經人體實驗，其竟然比SSD更能促進二度燙傷傷口癒合，並減輕換藥疼痛^43-46。有學者認為，原因可能是磺胺銀SSD本身對細胞組織就有毒性，會阻礙傷口癒合^47-49，而只單純讓燙傷傷口保持濕潤的方法，即使沒殺菌作用，也會比燙傷藥膏好。

    一直到SSD發明後30年，加拿大的Nucryst公司才於1998年利用Silcryst™奈米銀科技做出第一塊Acticoat™ 抗菌銀敷料，Acticoat主要是在一聚丙烯塑膠膜上利用真空鍍的方式，鍍上一層奈米級銀顆粒所形成的薄膜(Ag 105mg/100cm2)⁵⁰，並同時證實acticoat是第一個可有效治療二度燒傷的抗菌銀敷料⁵¹。之後各式各樣的銀敷料便應運而生，最有名的是2002年發表出來的aquacel-Ag，這些銀敷料主要能持續3-7天連續釋放銀離子，使得換藥頻率可以延長到3-7天換藥一次，降低換藥痛苦，並且比SSD更能促進傷口癒合^52-54，而於2008年利用軟性矽膠黏著技術推出的mepilex Ag，更標榜著抗沾黏，除了延長換藥時間間隔外，更加能降低因沾黏導致的換藥疼痛⁵⁵。故Heyneman於2016年回顧了52篇隨機前瞻性對照試驗的文章⁵⁶，其比較市面上30種敷料或藥膏，結論是在「不需要開刀的二度燙傷」患者中，既然市面上各式的先進敷料每個都比燙傷藥膏SSD好，並更能加速癒合，SSD已不建議使用在這類小面積二度燙傷患者中。

 

附註:

台大醫院燒傷中心 住院適應症

燒傷中心介紹 14年4月28日https://www.google.com.tw/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjitumkrIbPAhXIHpQKHeRQDX4QFggaMAA&url=https%3A%2F%2Fwww.ntuh.gov.tw%2Fsurg%2Fopintoducation%2Fplasticsurgery%2FDocLib%2F%25E7%2587%2592%25E5%2582%25B7%2F%25E7%2587%2592%25E5%2582%25B7%25E4%25B8%25AD%25E5%25BF%2583%25E4%25BB%258B%25E7%25B4%25B9.doc&usg=AFQjCNF9YvgR2ktJQznSbiV9XBG5hKFluA&sig2=BVHsN9wd6JkOPqZwxpwNsQ

燒燙傷加護病房住院適應症 1. 大面積燒燙傷       甲、成人：二度以上燒燙傷面積大於20％，三度以上燒燙傷面積大於10％       乙、小兒（12歲以下）：二度以上燒燙傷面積大於10%，三度以上大於5% 2. 吸入性燒傷（病史以及臨床症狀懷疑） 3. 電燒傷（病史及臨床症狀懷疑） 4. 化學性灼傷：面積大於10％體表面積 5. 燒燙傷患者合併危及生命之嚴重傷害或合併症者 6. TEN（Toxic Epidermal Necrolysis）：表皮缺損大於30%體表面積

普通燒燙傷病房住院適應症 1. 急性燒燙傷患者      甲、成人：二度以上燒燙傷面積介於10%~20%之間，三度以上面積小於10%      乙、小兒：二度以上面積介於5%~10%，三度以上面積小於5%      丙、二度以上燒燙傷面積大於1%，燒燙傷位於以下特殊部位：臉部、手部、會陰部、足部      丁、二度以上燒燙傷面積大於1%：嬰兒（1歲以下）以及老人（70歲以上） 2. 慢性燒燙傷傷口癒合不良：燒燙傷傷口超過14天未癒 3. 燒燙傷傷口，需要光照治療者 4. 燒燙傷患者，因其他系統性疾病而影響傷口癒合者 5. 燒燙傷疤痕攣縮需手術重建者

附註：優先順序如以上所列

 

參考資料：

1.Davidson EC (1925) Tannic acid in the treatment of burns. Surg Gynecol Obstet 41: 202 – 221

2. 台灣Wiki>百科分類>鞣酸 http://www.twwiki.com/wiki/%E9%9E%A3%E9%85%B8

3.Bettman, A.G. Tannic Acid-Silver Nitrate Treatment of Burns; Method of Minimizing Shock and Toxemia and Shortening Convalescence. Northwest Med. 1935;34:46. 149.

4. Administrative History Section A, Bureau of Medicine and Surgery (1946) Pearl Harbor Navy Medical Activities (The United States Navy Medical Department at War, 1941–1945, vol. 1, parts 1– 2. United States Naval Administrative History of World War II #68-A). Bureau of Medicine and Surgery, Washington, D. C.

5. McClure RD. Problems in the treatment of burns; liver necrosis as a lethal factor. Southern Surg 1940;9:223–34.

6.Underhill FP (1930) The significance of anhydremia in extensive superficial burns. JAMA 95: 852 –857

7. Blalock A (1931) Experimental shock. VII () The importance of the local loss of fluid in the production of the low blood pressure after burns. Arch Surg 22: 610 – 616

8. Aldrich RH (1933) The role of infection in burns: the theory and treatment with special reference to gentian violet. N Engl J Med 208 – 309: 299

9. National Research Council Division of Medical Sciences (1942). Treatment of burns. War Medicine 2: 334 – 339

10. Cope O, Moore FD (1947) The redistribution of body water and the fluid therapy of the burned patient. Ann Surg 126: 1010 – 1045

11. Harkins HN (1942) The treatment of burns in wartime. JAMA 119: 385 – 390

12. Harkins HN (1942) The Treatment of Burns. Baillere, Tindall and Cox, London

13. Cope O, Rhinelander FW (1943) The problem of burn shock complicated by pulmonary damage. In: Aub JC, Beecher HK, Cannon B et al (eds) Management of the Cocoanut Grove Burns at the Massachusetts General Hospital. J. B. Lippincott, Philadelphia, PA, pp 115 – 128

14. Baxter CR, Shires T (1968) Physiological response to crystalloid resuscitation of severe burns. Ann N Y Acad Sci 150(3): 874 – 894

15.Wallance AB. The exposure treatment of burns. Lancet. 1951 Mar 3;1(6653):501–504.

16. Moncrief, J. A., Teplitz, C. Changing concepts in burn sepsis. Journal of Trauma 1964, 4: 233–245.

17. Artz CP, Soroff HS (1955) Modern concepts in the treatment of burns. JAMA 159: 411–417

18. Dobbs ER (1999) Burn therapy of years ago. J Burn Care Rehabil 20(1 Pt 1): 62 – 66; discussion 61

19. Jackson D (1954) A clinical study of the use of skin homografts for burns. Br J Plast Surg 7: 26 – 43

20. Jackson D, Topley E, Cason JS, Lowbury EJL (1960) Primary excision and grafting of large burns. Ann Surg 152: 167– 189

21.Ackman D, Gerrie JW, Pritchard JE, Mills ES: A Report on the Management of Burns: Using the Occlusive Compression Dressing, with Sulfathiazole Emulsion. Ann Surg 119: 161-77, 1944.

22. Cope O, Langohr JL, Moore FD, Webster RC: Expeditious Care of FullThickness Burn Wounds by Surgical Excision and Grafting. Ann Surg, 125: 1-22, 1947.

23. McCorkle HJ, Silvani H: Selection of the Time for Grafting of Skin to Extensive Defects Resulting from Deep Thermal Burns. Ann Surg, 121: 285-90, 1945.

24. Saltonstall H, Lee WE: Modified Technic in Skin Grafting of Extensive Deep Burns. Ann Surg, 119: 690-3, 1944. 13. Young F: Immediate Skin Grafting in the Treatment of Burns: A Preliminary Report. Ann Surg, 116: 445-51, 1942.

25. Janzekovic Z: A new concept in the early excision and immediate grafting of burns. J Trauma, 10: 1103-8, 1970.

26. Jackson DM: Second thoughts on the burn wound. J Trauma, 9: 839- 62, 1969.

27.Tompkins RG, Burke JF, Schoenfeld DA et al (1986) Prompt eschar excision: a treatment system contributing to reduced burn mortality. A statistical evaluation of burn care at the Massachusetts General Hospital (1974 –1984). Ann Surg 204(3): 272 – 281

28.Saaiq M, Zaib S, Ahmad S: Early excision and grafting versus delayed excision and grafting of deep thermal burns up to 40% total body surface area: a comparison of outcome. Ann Burns Fire Disasters, 25: 143- 7, 2012.

29. Jelenko Cd, Jelenko JM, Mendelson JA, Buxton RW (1966) The marfanil mystery. Surg Gynecol Obstetr 122(1): 121–127)

30. Meleney FL (1943) The study of the prevention of infection in contaminated accidental wounds, compound fractures and burns. Ann Surg 118: 171– 183

31. Lockwood JS (1946) War-time activities of the National Research Council and the Committee on Medical Research; with particular reference to team-work on studies of wounds and burns. Ann Surg 124: 314 – 327

32. Teplitz C, Davis D, Mason AD, Jr., Moncrief JA (1964) Pseudo monas burn wound sepsis. I () Pathogenesis of experimental pseudomonas burn wound sepsis. J Surg Res 4: 200 –216

33. Teplitz C, Davis D, Walker HL et al (1964) Pseudomonas burn wound sepsis: II Hematogenous infection at the junction of the burn wound and the unburned hypodermis. J Surg Res 4: 217–2 22

34. Walker HL, Mason AD, Jr, Raulston GL (1964) Surface infection with Pseudomonas Aeruginosa. Ann Surg 160: 297– 305

35. Pruitt BA, Jr., O’Neill JA, Jr, Moncrief JA, Lindberg RB (1968) Successful control of burn-wound sepsis. Jama 203(12): 1054 – 1056

36. Baux S. Contribution a l'Etude du traitement local des brulures thermigues etendues. Paris: These, 1961

37. Osler T, Glance LG, Hosmer DW.J, Simplified estimates of the probability of death after burn injuries: extending and updating the Baux score. Trauma. 2010 Mar;68(3):690-7.

38. Moyer CA, Brentano L, Gravens DL et al (1965) Treatment of large burns with 0.5 % silver nitrate solution. Arch Surg 90: 812 – 867

39. Fox CL Jr (1968) Silver sulfadiazine–a new topical therapy for Pseudomonas in burns. Therapy of Pseudomonas infection in burns. Arch Surg 96(2): 184 – 188

40. Pruitt BA, Jr., O’Neill JA, Jr, Moncrief JA, Lindberg RB (1968) Successful control of burn-wound sepsis. Jama 203(12): 1054 – 1056

41. Gerding RL, Emerman CL, Effron D, Lukens T, Imbembo AL, Fratianne RB. Outpatient management of partial-thickness burns: Biobrane versus 1% silver sulfadiazine. Ann Emerg Med 1990;19(2):121–4.

42.燒燙傷治療(九)燒燙傷的傷口治療 愛美醫學院：醫美。整形外科。孫一峰醫師http://sunifeng.blogspot.tw/2015/06/blog-post_4.html

43. Waffle C, Simon RR, Joslin C. Moisture-vapour-permeable film as an outpatient burn dressing. Burns Incl Therm Inj 1988;14(1):66–70.

44. Wyatt D, McGowan DN, Najarian MP. Comparison of a hydrocolloid dressing and silver sulfadiazine cream in the outpatient management of second-degree burns. J Trauma 1990;30(7):857–65.

45. Bugmann P, Taylor S, Gyger D, Lironi A, Genin B, Vunda A, et al. A silicone-coated nylon dressing reduces healing time in burned paediatric patients in comparison with standard sulfadiazine treatment: a prospective randomized trial. Burns 1998;24(7):609–12.

46. Gotschall CS, Morrison MI, Eichelberger MR. Prospective, randomized study of the efficacy of Mepitel on children with partial-thickness scalds. J Burn Care Rehabil 1998;19(4):279–83.

47. Wasiak J, Cleland H, Campbell F, Spinks A. Dressings for superficial and partial thickness burns. Cochrane Database Syst Rev 2013;3:CD002106.

48. Atiyeh BS, Costagliola M, Hayek SN, Dibo SA. Effect of silver on burn wound infection control and healing: review of the literature. Burns 2007;33(2):139–48.

49. Poon VK, Burd A. In vitro cytotoxity of silver: implication for clinical wound care. Burns 2004;30(2):140–7.

50.先進敷料的功能分類 3.抗菌敷料（銀敷料）http://woundmaster.blogspot.tw/2010/04/2_10.html

51. Tredget EE, Shankowsky HA, Groeneveld A, Burrell R. A matched-pair, randomized study evaluating the efficacy and safety of Acticoat silver-coated dressing for the treatment of burn wounds. J Burn Care Rehabil. 1998 Nov-Dec;19(6):531-7.

52. Caruso DM, Foster KN, Blome-Eberwein SA, Twomey JA, Herndon DN, Luterman A, et al. Randomized clinical study of Hydrofiber dressing with silver or silver sulfadiazine in the management of partial-thickness burns. J Burn Care Res 2006;27(3):298–309.

53. Muangman P, Pundee C, Opasanon S, Muangman S. A prospective, randomized trial of silver containing hydrofiber dressing versus 1% silver sulfadiazine for the treatment of partial thickness burns. Int Wound J 2010;7(4):271–6.

54. Yarboro DD. A comparative study of the dressings silver sulfadiazine and Aquacel Ag in the management of superficial partial-thickness burns. Adv Skin Wound Care 2013;26(6):259–62.

55. Silverstein P, Heimbach D, Meites H, Latenser B, Mozingo D, Mullins F, et al. An open, parallel, randomized, comparative, multicenter study to evaluate the cost effectiveness, performance, tolerance, and safety of a silver-containing soft silicone foam dressing (intervention) vs silver sulfadiazine cream. J Burn Care Res 2011;32(6): 617–26.

56. A. Heyneman , H. Hoeksema, D. Vandekerckhove, The role of silver sulphadiazine in the conservative treatment of partial thickness burn wounds: A systematic review, Burns. 2016 Apr 25