2019年5月4日 星期六

2016年,進化版的術後傷口負壓系統Prevena plus

    前文(KCI VAC負壓傷口治療機的近代史)說道,KCI已於2010年就發表了兩種攜帶型並只能單次使用的(portable& disposable)負壓傷口治療機,VAC Via及Prevena,其中Via(圖1)主要是給外傷性、急性傷口使用,此為KCI首次提供波浪型變動壓力(variable,壓力在-125和-25mmHg間變動,但KCI稱其為Dynamic Pressure Control™ (DPC) ) ,並有傳統的連續型壓力可選擇,壓力方面也可選擇標準的-125 mmHg或者弱一點的-75mmHg,他有250ml容量的集液罐canister,有阻塞(如管子折到、集液罐滿了)、漏氣及低電量警示,其使用充電電池,可直接接AC電源充電,充寶電約需6小時,充飽電之後約能持續9小時電力1。,開機後一共只能使用整整七天,即使關機也無法停止其倒數計時,但這一機型台灣代理KCI的佑康公司似乎一開始就沒打算引進。

圖1.KCI Via
    而至於Prevena,全名叫Prevena Incision Management System(PIMS)主要用於縫合後促進傷口癒合使用,故台灣佑康公司將之取名為『“佩威”術後傷口照護系統』,於2016年通過台灣的FDA,最近已很多大醫院已開始使用了,其敷料含有可殺菌的銀離子,但其黏合層卻不是使用如對手S&N PICO較高級的矽膠,而是有過敏可能的丙烯酸膠(acrylic adhesive coating),其集液罐只有45ml,只有125mmHg,連續抽吸一種模式,沒得選,故為one-touch,其警告燈有三個,右邊亮了是低電量,中間燈是表示靜音,而左邊燈號表示罐子滿了、或者是漏氣,電源鍵壓一下是靜音60分鐘,壓2秒是開機,壓5秒是關機,使用3顆AA(3號)不可充電電池,最長可使用累計時間達到192個小時(八天)2,3

圖2. Prevena
   其有兩種敷料,第一種為一體成形叫Peel & Place dressing,給骨科或脊椎手術,及開胸手術縫合後使用的敷料組,其有13公分及20公分長度兩種(圖3),其結構最外面為防水薄膜,接著為泡棉,下面貼著皮膚為導流層,抗沾黏及將滲液導流到泡棉,並含有0.019%的離子銀以抗菌,周圍一圈為穩定層,使黏貼時不易導致縐摺,外圍最下方為丙烯酸膠成分的黏合層(圖4)。第二種敷料叫Prevena Customizable™ dressing,可依傷口長度及形狀自行剪裁及拼貼(圖5)。且這些敷料也可以用目前的infoVAC 或actiVAC機器來接。(謎之音:那我是否可以只買敷料,不買機器呢?)


圖3. two Prevena Peel & Place™ dressings (13cm and 20cm) for linear incisions


圖4.Prevena敷料結構


圖5. Prevena Customizable™ dressing for linear and non-linear incisions up to 90cm
    至於售價,聽說一組要賣台幣2萬多,想想,我還是用其KCI自家原廠的infoVAC,小片泡棉+300cc集液罐自己 DIY,患者只需自費花5000多台幣,且根據文獻,其雖能降低傷口感染率,但感染性傷口(如PPU或破掉的闌尾手術)發生傷口感染的機會仍是很高,萬一患者花了大錢卻又還是感染了,很難說得過去。

圖6. BK wound,手術縫合後用VAC做ci-NPT
    然而大家有無發現KCI為何要將portable VAC分為慢性傷口及縫合後傷口兩種呢?怎麼不像Acti V.A.C一般,一台就可滿足多種需求?我想慢性傷口的治療及VAC安裝畢竟還是比較複雜,及需要傷口師的包紮技術,在美國或台灣,即使是外科醫師也不一定會換VAC的敷料。但prevena就不一樣了,其敷料是薄膜、泡棉及引流管三合一的設計,只專門用於開刀後的縫合傷口,這又是一個比慢性傷口還要多幾十倍的市場,且一般的外科醫師即可快速上手,不需特別的訓練及經驗。由於是要給神經外科、骨科、心臟外科等非傷口相關的外科醫師使用,故使用上必須要簡單,故prevena的設計只有one-touch,只有一種模式,好上手,這的確是一塊藍海市場。而prevena的缺點是集液罐容量少,無法插電,無阻塞警示,故KCI於2016年將這prevena產品改良成Prevena Plus™ Incision Management System(圖7),其由Via改良而來,有150ml或250ml的集液罐,但只能用-125mmHg連續抽吸模式,取消間斷抽吸及-75mmHg模式,如此一來,就只要one-touch即可操作,和prevena比起來,多了可顯示是否有阻塞的警示,可插電,使用3號充電電池,不變的是,仍舊只能使用7天。但是Via仍然存在於KCI的策略版圖中,扮演著一塊角色,prevena plus畢竟不是來取代Kia的。

圖7. Prevena plus


1. V.A.C.Via的使用說明書 https://www.wondbedekkers.nl/vacuum/VAC-via-manual.pdf
2. Prevena的中文使用說明書https://www.fda.gov.tw/mlms/ShowFile.aspx?LicId=56028810&Seq=001&Type=9
3. Prevena的英文使用說明書https://www.mskcc.org/sites/default/files/node/20751/document/926.pdf

2019年3月31日 星期日

使用生長因子會導致疤痕增生

安南醫院 游朝慶醫師

     最近,科上辦了一場seminar,由廠商代表來說明三種新進的產品:用於傷口癒合的生長因子凝膠及噴液。講得很神奇,可以快速促進傷口癒合,並且預防疤痕增生。且沒有任何副作用,也不會有導致癌症的可能。一瓶7.5ml可噴120次,自費售價4600元。還不需冷藏,並且展示出兩張衛部醫器製號。

     然而,就我淺薄的知識所瞭解(本人只曾花三年時間編譯審閱過合記出版的『疤痕解密』一書1),傷口太快速癒合,是會導致疤痕增生,生長因子會促進組織增生,但疤痕及癌症都是因為組織過度增生導致。故要治療疤痕是要將疤痕當作癌症來對待,所以我們會局部打類固醇、或化療藥物,或者修疤手術後給予放射治療,來抑制疤痕增生。一些文獻也證明生長因子在傷口初期會促進癒合,但在後期也會促進疤痕增生2,而抑制生長因子的活性則可抑制疤痕的增生3。故想要用生長因子來預防疤痕,在學理上根本就是錯誤的。

      再來,我們早已知道,目前唯一通過美國FDA核可上市,准予使用於治療慢性糖尿病足部潰瘍傷口之生長因子凝膠Regranex,年營業額原本2.7億,但自從2008年FDA宣布其會致癌後,5年後其營業額只剩下1百萬美元4。故FDA早已認證這類生長因子敷料是有致癌性的,不該長期使用。

     至於保存期限3年更是一大笑話,生長因子成分為有生物活性的胜肽,有看過豬肉常溫下放1年還能吃嗎(不要跟我說臘肉可以)?幾乎所有的生物製劑,都需以乾粉狀態低溫冷藏,保存期限最多1年。開封稀釋後1-7天就需用完。溶液狀態的生長因子在室溫下一年,即使沒壞,其效果應該也所剩無幾了。如以Regranex為例,其需在冰箱2-8℃低溫下保存,避免冷凍,可保存5個月,開封後保存期限為6星期5

     再來看衛福部的許可字號,醫器製壹字第06220號是未滅菌的凝膠6,理論上不該使用於開放傷口,歸類「水性創傷與燒傷覆蓋材(I.4022)」第一等級鑑別範圍,而醫器製壹字第006493號則是滅菌的凝膠7,同樣歸類在「水性創傷與燒傷覆蓋材(I.4022)」第一等級鑑別範圍。但根據衛福部的分類規定『適用於第三級燒燙傷、免縫(可取代外科縫線)、添加藥品、具有動物來源之材料、含有抑菌成分等屬於第二等級8』,如此,生長因子應該被歸類於第二類醫材,將其申請為第一類醫材應該是違法的,故廠商在整個的產品標示上,完全看不到生長因子或growth factor這些字,只有在成分上有提到oligopeptide,而sh-oligopeptide-1(人寡肽1,Synthetic Human Epidermal Growth Factor 1)就是指 Sh-EGF,以避開規定(註:其他還有人寡肽-2(胰島素生長因子,Insulin-like growth factor,IGF)、人寡肽-3(成纖維母細胞生長因子,Fibroblast Growth Factor,FGF)點點點)。

     但是噴霧型的許可字號呢?故我又上了『西藥、醫療器材、化粧品許可證查詢』查到這公司的第三張許可字號為『衛部粧製字第007240號』9,沒錯,賣得最貴的這種生長因子產品,竟然是化妝品,打著生長因子的旗號來賣,而市面上也有其他類似的產品10,11,如許可字號為『衛署粧製字第005750號12』,也是化妝品。這些在台灣已普遍自費用於婦產科剖腹產術後傷口用13

     但是啊,但是,2019年1月10日,海峽對岸的國家藥品監督管理局宣布:『人寡肽-1(EGF)不得作為化妝品原料使用,在配方中添加或者產品宣稱含有,均屬於違法產品。14』,雖然在台灣仍屬於合法15,且美妝產品本來就可以賣的比高階的醫療器材還要貴。
     總之,生長因子沒那麼神,先不說它增加癒合的速度其實不到1成16,重要的是它並無法減少疤痕增生,反而會促進疤痕的生長,想要利用生長因子治療或預防疤痕的少女及貴婦們,花錢時真的要先好好想一想。

1. 疤痕解密-成因、類別與治療選擇 https://hochitw.com/index_down.php?openCatIDfor3=&openCatID=0&CAhs=&firestpageset=1&ISPID=13574&IIBig=137&sele=shopbig_dm_down&searchname=

2. Lian N, Li T. Growth factor pathways in hypertrophic scars: Molecular pathogenesis and therapeutic implications. Biomed Pharmacother. 2016 Dec;84:42-50. doi: 10.1016/j.biopha.2016.09.010. Epub 2016 Sep 14.

3. Wilgus TA, Ferreira AM, Oberyszyn TM, Regulation of scar formation by vascular endothelial growth factor. Lab Invest. 2008 Jun;88(6):579-90. doi: 10.1038/labinvest.2008.36. Epub 2008 Apr 21. https://www.nature.com/articles/labinvest200836.pdf?origin=ppub

4. 2013年先進敷料產業的市佔率分析 https://woundmaster.blogspot.com/2014/08/2013.html#more

5. Regranex gel(becaplermin) 「利潰凝」凝膠 https://woundmaster.blogspot.com/2012/01/regranex-gelbecaplermin.html#more

6. 衛部醫器製壹字第006220號 https://www.fda.gov.tw/mlms/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=93006220

7. 衛部醫器製壹字第006493號 https://www.fda.gov.tw/mlms/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=93006493

8. 醫療器材管理辦法第三條附件一修正對照表 https://www.mdic.org.tw/UserFiles/GeneralFile/20121023131318.pdf

9. 緯綸新液 New Der. Solution 衛部粧製字第007240號https://www.fda.gov.tw/mlms/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=57007240

10. serena0211.pixnet.net/blog/post/36010098-剖腹產應該要認識的兩個法寶

11. kevinding2010.pixnet.net/blog/post/88852661-玲的治療記錄

12. 新復液 New Epi Solution 衛署粧製字第005750號 https://www.fda.gov.tw/MLMS/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=07005750

13. sennyho0419.pixnet.net/blog/post/209523817-禾馨-生產費用介紹-剖腹產%26自然產-

14. 国家药监局:化妆品宣称“药妆”属于违法行为http://www.xinhuanet.com/2019-01/11/c_1123976616.htm

15. l5047.pixnet.net/blog/post/119235850-為什麼中國禁止化粧品添加egf表皮生長因子?

16. Regranex gel(becaplermin) 「利潰凝」凝膠的實證 https://woundmaster.blogspot.com/2012/01/regranex-gelbecaplermin_11.html

2018年12月30日 星期日

美國的健保局對傷口處理及人工皮膚CTP的給付

安南醫院  游朝慶 醫師

    2010年美國通過並生效俗稱歐巴馬健保的全民健保,並開始了一連串對醫界給付的打擊改革。話說美國醫學會當初為所有可能的治療、診斷、手術操作設置了一套5位數編碼,稱為“當前診治操作專用碼”(Current Procedural Terminology, 簡稱CPT,Medicare 例外, 它們使用HCPCS codes)。每個CPT 代碼有一個加權值,叫“相對價值單位”(Relative Value Unit 或 RVU)。這個值越大,說明醫生提供這項醫療服務消耗的時間,人力和其他成本越大。美國健保局CMS按照每年的財政預算算出一個費率常數,叫“變換常數”(Conversion Factor),與每一個CPT代碼的“相對價值單位”(RVU)相乘,其積就是每個CPT代碼所代表的診療手術的費率。因此,所有醫生可以提供的診療手術服務的聯邦醫保價格全部有據可查,基本全國統一1。 2011年美國健保局將變換常數從$36.8729殺到 $33.9764,砍了7.8%2,如台灣的的健保給付點值,從1點1元調到1點0.922元,接著修改清創傷口手術的定義,原本在美國清創手術是報1104X,(X=0-4),根據傷口數量及深度來申報,但如今改為傷口總面積來算,20平方公分以下給付188元,超過部分(add-on)再多給188元,並取消淺部傷口清創碼Partial- (11040) 及full-thickness (11041) skin debridement,而以removal of devitalized tissue (97597),超過20平方公分再額外給付(雖然點值一樣),看起來都差不多,但以臨床個案來看,一個患者有兩個 3 x 3 cm (9 cm2)的傷口,深及皮下組織,在2010年時可申報 11042 加11042減59元(這-59元是因第二項手術需減半),但到2011年,因兩個傷口加起來未達20平方公分,故只可申報 11042一項,即使能將傷口擴大到超過20公分,第二個add-on手術碼也只能申報4成,而人工皮膚 Apligraf (15340)及人工真皮Dermagraft (15365)的申報碼業被改為G code (G0440)。在2010年時Apligraf的RVU 為7.00,而Dermagraft為7.72,到2011年,G0440只有剩3.51。這些種種的措施使得處理傷口的醫師收入減少了22%。3

2018年12月17日 星期一

Apligraf對糖尿病足部潰瘍的實證

安南醫院 游朝慶 醫師

    Apligraf即使是目前最成熟的組織工程皮膚替代物,然而,其也不是永久性的皮膚替代物,這些細胞成分、細胞外基質及細胞激素等只是暫時存在於傷口上,刺激自體皮膚組織再生及上皮化1,這些含有細胞的皮膚替代物其實不能稱為移植物graft,它根本不會在傷口上”take(生根、移植存活)”,故organogenesis原廠是將apligraf當成是一種細胞治療(a bi-layered living cell treatment),而非單純的傷口覆蓋物。於1998年取得FDA(PMA Number: P950032)第三類醫材的上市許可,用於沒有感染且傳統治療1個月無效的靜脈性潰瘍(VLU),於2000年通過FDA許可(PMA Number: P950032) 2來治療傳統治療3個月無效、全層皮喪失但無韌帶、肌肉、鞘膜或骨頭露出的神經性糖尿病足潰瘍。目前FDA只有通過3種第三類醫材用來治療糖尿病足部潰瘍,一種是Apligraf,第二種也是含有細胞的真皮替代物dermagraft,最後一種則是生長因子Regranex

    根據FDA的資料2,organogenesis公司收集了208個糖尿病足部傷口患者,112個使用apligraf,96個使用標準治療,傷口大小為0.4-16.3平方公分,平均為2.97±3.10平方公分,患者接受12個星期的治療,及之後3個月的追蹤,apligraf這組於第0天,第1、2、3、4週時,若敷料以無法100%覆蓋傷口,則會追加在補充一塊apligraft,最多給5塊敷料,敷料外用濕紗布覆蓋,再以乾紗布包紮。對照組則只以濕紗布填塞。一天換兩次藥。並都做好off-loading。結果,實驗組中有超過一半需使用5塊apligraf,但平均使用3.9塊,平均65天癒合,12週時癒合率為56%,對照組則平均90天癒合,12週時癒合率為39%(表1,圖1,2),這個研究報告之後於2001發表於diabetic care期刊3(Apligraf 舊稱Graftskin)。

2018年12月10日 星期一

『人工皮膚』的英文? 及正式名稱『CTP』

安南醫院 游朝慶醫師

     在傷口治療產業中,已不再稱呼這些利用組織工程技術製成的人工皮膚為傳統稱呼的『皮膚替代物skin substitutes(SS,文獻中以此名稱為最常被習慣使用,即使是目前也仍然被大量持續使用中)』或『組織工程皮膚Tissue Engineered Medical Products , Tissue Engineered Skin (and soft tissue substitute)』、『人工真皮Dermal substitution, tissue-based products, dermal replacements』,『人工皮膚 artificial skin replacement product, artificial skin substitutes, skin equivalent, composite skin graft』、『生物工程皮膚Bioengineering skin substitutes(BSS), Biological skin substitutes, Bioengineered Skin and Tissue』,學界習慣稱呼這類產品為組織工程皮膚,美國健保局CMS及美國健康保險公司認為是生物工程皮膚1,2,歐洲EMEA稱為『細胞產品cell-based products,medicinal products,“advanced therapy medicinal products” (ATMPs)』,日本稱為『cell/tissue-engineered products』3,產業界習慣稱呼這類產品為『細胞或組織產品cellular/ tissue-derived products (CTPs)』4

2018年12月2日 星期日

Apligraf對靜脈性潰瘍的實證

安南醫院 游朝慶醫師

    Organogenesis其實是把Apligraf治療傷口的療效歸於現今流行的『(幹)細胞治療』,而不是傳統的皮膚移植(graft)。

    在實證方面,根據FDA的資料1,其呈現許多實驗室及動物實驗及人體試驗中的安全性及有效性,在第三階段人體試驗中,主要是根據一個240人的臨床試驗(Apligraf-130, control=110),在前8週治療期,所有參加者都給予抗沾黏敷料及彈性繃帶之壓力治療,在Apligraf這組,第0天在傷口上給予一片Apligraf,之後在第3-5天及之後第1,2,3週回診時,若人工皮膚已吸收大於50%,則再給予一片Apligraf,但最多只給予5片。在8-52週維持期時,則兩組同樣持續壓力治療,若仍有傷口則持續一般換藥治療。做出的結果如圖1左邊,看起來兩者沒有差異性,但作者認為Apligraf組的傷口情況較嚴重(傷口面積:1.33(2.69)cm2 vs 1.05(1.61) cm2),比較多人有糖尿病,因此需以邏輯迴歸分析及Cox比例風險迴歸分析(存活分析)來矯正,最後得到圖1右邊那表的結果,證明以Apligraf治療靜脈潰瘍6個月後,效果明顯比對照組厲害。這結果日後於1999年發表於期刊2,但是平均用了3片Apligraf,花了4,992美元後,半年卻只有5成多的傷口會癒合,而對照組也是會有4成會癒合,NNT=6,這成本效益就看大家認為值不值得,我個人是花不下去(有一半機率不會好),雖然是有臨床實證及通過FDA認證。