2018年12月10日 星期一

『人工皮膚』的英文? 及正式名稱『CTP』

安南醫院 游朝慶醫師

     在傷口治療產業中,已不再稱呼這些利用組織工程技術製成的人工皮膚為傳統稱呼的『皮膚替代物skin substitutes(SS,文獻中以此名稱為最常被習慣使用,即使是目前也仍然被大量持續使用中)』或『組織工程皮膚Tissue Engineered Medical Products , Tissue Engineered Skin (and soft tissue substitute)』、『人工真皮Dermal substitution, tissue-based products, dermal replacements』,『人工皮膚 artificial skin replacement product, artificial skin substitutes, skin equivalent, composite skin graft』、『生物工程皮膚Bioengineering skin substitutes(BSS), Biological skin substitutes, Bioengineered Skin and Tissue』,學界習慣稱呼這類產品為組織工程皮膚,美國健保局CMS及美國健康保險公司認為是生物工程皮膚1,2,歐洲EMEA稱為『細胞產品cell-based products,medicinal products,“advanced therapy medicinal products” (ATMPs)』,日本稱為『cell/tissue-engineered products』3,產業界習慣稱呼這類產品為『細胞或組織產品cellular/ tissue-derived products (CTPs)』4

2018年12月2日 星期日

Apligraf對靜脈性潰瘍的實證

安南醫院 游朝慶醫師

    Organogenesis其實是把Apligraf治療傷口的療效歸於現今流行的『(幹)細胞治療』,而不是傳統的皮膚移植(graft)。

    在實證方面,根據FDA的資料1,其呈現許多實驗室及動物實驗及人體試驗中的安全性及有效性,在第三階段人體試驗中,主要是根據一個240人的臨床試驗(Apligraf-130, control=110),在前8週治療期,所有參加者都給予抗沾黏敷料及彈性繃帶之壓力治療,在Apligraf這組,第0天在傷口上給予一片Apligraf,之後在第3-5天及之後第1,2,3週回診時,若人工皮膚已吸收大於50%,則再給予一片Apligraf,但最多只給予5片。在8-52週維持期時,則兩組同樣持續壓力治療,若仍有傷口則持續一般換藥治療。做出的結果如圖1左邊,看起來兩者沒有差異性,但作者認為Apligraf組的傷口情況較嚴重(傷口面積:1.33(2.69)cm2 vs 1.05(1.61) cm2),比較多人有糖尿病,因此需以邏輯迴歸分析及Cox比例風險迴歸分析(存活分析)來矯正,最後得到圖1右邊那表的結果,證明以Apligraf治療靜脈潰瘍6個月後,效果明顯比對照組厲害。這結果日後於1999年發表於期刊2,但是平均用了3片Apligraf,花了4,992美元後,半年卻只有5成多的傷口會癒合,而對照組也是會有4成會癒合,NNT=6,這成本效益就看大家認為值不值得,我個人是花不下去(有一半機率不會好),雖然是有臨床實證及通過FDA認證。

2018年11月26日 星期一

Organogenesis器官再生公司(第一家生產組織工程人工皮膚的公司)

安南醫院 游朝慶醫師

    Eugene Bell和發明人工真皮integra的Yannas、培養表皮自體移植epicel的Green、及在Science發表組織工程耳朵的Robert Langer都同樣在MIT工作,但分別屬於不同的實驗室,Bell博士在MIT工作30年後,於1986年退休並成立兩家公司 Organogenesis及TEI Biosciences ,其中,TEI Biosciences主要生產無細胞真皮基質acellular dermal matrices (ADM),如 SurgiMend,做為乳房重建、人工腦膜dura或疝氣修補之用,及用於傷口修補的無細胞人工真皮PriMatrix(2015年以3.12億美元賣給Integra LifeSciences公司),Organogenesis器官再生公司則專門生產這種生物性基質材料與活細胞組合成的皮膚組織產品—Apligraf(2000年之前舊稱Graftskin® ,最早則稱為Living Skin Equivalent),其於1986年公開上市以募得資金,1992年於麻洲坎頓商業中心Canton建立製造工廠並開始正式營運,於1996年,總部位於瑞士巴塞爾的諾華公司取得Organogenesis的Graftskin的獨家銷售權,諾華公司並將此產品註冊為Apligraf(所以Apligraf的商標是屬於諾華公司的),並在日後完成臨床實驗,於1998年取得FDA(PMA Number: P950032)的審查通過,以新興醫療器材取得上市許可,用於沒有感染且傳統治療1個月無效的靜脈性潰瘍(VLU),為第一個取得FDA含有活細胞的組織工程產品,也是目前最成熟的組織工程化複合皮膚,其又於2000年通過FDA許可(PMA Number: P950032)來治療傳統治療3個月無效、全層皮喪失但無韌帶、肌肉、鞘膜或骨頭露出的神經性糖尿病足潰瘍。然而生產治療Apligraf的成本太高,在2002年時,生產一片Apligraf的成本是600美元,但合約上卻必須被迫以350美元賣給諾華公司,若是當成非販售用的展示品則只能賣90美元,且合約上還規定Organogenesis公司不能將Apligraf賣給其他公司,也規定Organogenesis公司需根據訂單提供諾華公司所要求的產品數量,如此導致Organogenesis公司年年虧損,於2002年時幾乎破產,諾華公司原本趁機想要將其併購,Organogenesis公司最後不得不在2002年時根據《破產法》第十一章向法院聲請破產保護,並從股票市場下市。在法律保護下進行資產及債務的重組,以使起死回生,避過停業與清盤了結的命運。並被迫停工及遣散數百名員工,2003年6月,Organogenesis公司重組成功,馬上回雇70名1年前被迫解雇的員工,並從諾華公司取得Apligraf的商標授權,及銷售權1,於2004年開始在全美販售Apligraf,於2012年,FDA通過Gintuit(原名CelTx ,2009年以PMA提出申請,但2010後FDA將這類細胞治療的產品不再歸於醫療器材,而是當成生物製劑,故最後是通過生物製劑管理的BLA STN 125400,和Apligraf類似,由培養的人類表皮細胞及牛膠原蛋白中的纖維母細胞組合成Allogeneic Cultured Keratinocytes and Fibroblasts in Bovine Collagen,卻是屬於黏膜替代物mucosal substitute,治療急性傷口,而Apligraf則是治療慢性傷口)用來治療口腔外科因牙齦或齒槽黏膜缺損的傷口2

2018年11月24日 星期六

第一個組織工程人工皮膚 Apligraf

安南醫院  游朝慶醫師

    一位麻省理工學院生物系的教授Eugene Bell (1919 – 2007,圖1)於1981年發明了一種含細胞的醫療敷料,其利用所開發出之動物膠原蛋白純化技術以及人體上皮細胞(epithelial cells)、內皮細胞(endothelial cells)與纖維母細胞(fibroblasts)等多種成體細胞之體外培養技術,成功在實驗室中培養出皮膚類似物(skin-equivalent,皮膚替代物),並發表於國際頂尖期刊「科學」(Science)上1,當然是在專利申請之後2,3。其產品為二層的人工皮膚,做法是先將人類真皮纖維母細胞種植在type I牛膠原蛋白基質中,6天後,細胞成長並分泌細胞外間質,形成類似真皮層的組織,再將來自人類新生兒包皮的角質細胞種植上去,讓角質細胞附著在真皮上,讓角質細胞開始分裂分化並形成表皮層,再將此雙層人工皮膚撕下,繼續培養在空氣及培養基的界面(air- liquid interface),誘導表皮層更加成熟,最後再包裝運送(詳見圖2)。優點:癒合後表皮細胞仍舊由患者本身細胞所取代,但病人不須再承受傷口癒合撕裂的痛苦,可以一次完成表皮和真皮層的重建。缺點:製造程序複雜,很難拿捏並具易碎性,且容易被降解,更由於含有異體細胞,有病毒傳入及產生免疫反應的危險性4。而且此類活細胞產品的運輸成本很高。其保存運輸溫度為20-23C,保質期是15天。

2018年11月12日 星期一

Integra公司(第一家生產人工真皮的公司)

安南醫院  游朝慶醫師

    位於賓洲費城的Integra公司是由Richard Ernest Caruso於1989年成立的,Richard E Caruso於1943年出生於新澤西州的大西洋城,年輕時,藉由踢出一腳好足球,而獲得賓洲薩斯奎漢納大學的獎學金,於1965年拿到會計學系學士學位,接著又於賓洲巴克納爾大學拿到商業分析碩士MSBA,並開始於Price Waterhouse and Co公司擔任審計員,於1969年他開始到一家從事專案融資的 LFC Financial Corp公司工作,Caruso在此發揮他在創意性租賃Creative leasing及市場策略的天份,20年後,成為了這家公司的執行副總裁及主要股東principal,雖然賺進了大把鈔票,但不滿足,在許多人眼中是屬於成功的人士,然而這個父母為義大利裔美國人的小孩卻一直在思考,『我個人並沒有感覺到成功,因為除了財務上的成功外,我並沒有達到實質上的成就。』“I did not personally feel successful because, in my mind, I could not point to any substantive real accomplishment other than my financial success.”,他在1987年成立了『不平凡個人基金會』(The Uncommon Individual Foundation)幫助企業家創業及追求夢想,並利用公休假,在倫敦經濟學院LSE花兩年就完成了Ph.D學位,終於他找到了一種新的商業挑戰,不但可發展新科技並可造福人類。他開始對可取代人類器官的新科技感到興趣,在1989年,儘管對醫學常識的缺乏,他還是於美國德拉瓦州成立了一家離岸公司,致力於再生醫學1,2

2018年11月9日 星期五

人工真皮integra的發明

安南醫院  游朝慶 醫師

    在1969年,一位哈佛畢業的外科醫師John F. Burke  (July 22, 1922 – 2011)瞭解到他需要尋求非醫學領域的幫忙,多年來,他在麻省總醫院波士頓慈壇社燒燙傷研究所(Shriners Burn Institute)裡一直尋找不到好的人類皮膚替代品,他於是向鄰近的麻省理工學院MIT求援,然後一位MIT機械工程的纖維及聚合物專家 Ioannis V. Yannas工程師博士就過來了。7年後,這兩人領導的團隊終於開發出第一個產品合成人類皮膚synthetic human skin,一種混和塑膠、牛的組織(牛的韌帶膠原蛋白)及鯊魚的軟骨的綜合體1,2,接著他們做了許多動物實驗,並於1980年發表3,在內文,作者講到,在以前,燙傷患者會用屍皮,但其來源不足,且會產生排斥反應,若使用豬皮,其必須在第三或第四天產生嚴重沾黏前移除,而早在1943年,人們就知道如何從動物皮中萃取出膠原蛋白並當成為傷口敷料。在1972年,有人發明可以將豬皮中的細胞及非膠原蛋白成分’洗’出來,然後將此無細胞的膜當作一種覆蓋傷口的敷料,有趣的是,在此敷料未被崩解前,可觀察到細胞長進去此敷料內並轉化成肉芽組織,且沒有產生排斥4。也有人發現若將膠原蛋白產生交叉鏈接cross-link,將比較不容易被降解5-7