2021年7月5日 星期一

合一的糖尿病足部傷口潰瘍新藥「速必一」乳膏

游朝慶 醫師

   剛剛在線上看完了合一生技公司與台灣五大醫學會合辦的【糖尿病足傷口潰瘍學術研討會 暨「速必一」新藥上市發表會】1,加上最近很多傷口照顧者及一些投資者也在問,聽說最近有一條將近一萬元的新藥膏上市,有沒有用?故在蒐集一些學術資料後,講講自己的心得。

   合一生技公司於2008年開始研發一種到手香及積雪草的萃取物藥膏(研發代號:ON101乳膏)。15年來,終於完成了3期的臨床研究,在2021年3月26日取得台灣的藥證2,只用於糖尿病足部傷口潰瘍,且需有醫師處方才能購買。正式取名為速必一乳膏,藥名取於「快速、必定、合一」之意,英文名「Fespixon」,也意指「Hope of Fast Healing(快速癒合的希望)」,台灣定價為每條9,800元,美國市場則每條670美元3

     根據發表會的資料,其外觀為黃綠色至淡綠色,一天塗抹兩次,須完全覆蓋傷口,每一平方公分傷口適用1.1公分長的乳膏1速必一乳膏每條15gm(約16ml),5cm2傷口約使用1ml,官方說傷口會迅速癒合,故使用量會愈來愈少,癒合時間以6周估計,一個療程須2-3條藥膏。但若傷口仍不願意癒合呢?一條藥膏就只能使用8天4。若官方提供的資料沒錯,使用16周後,傷口平均可縮小76.5%,也就是第一天使用2ml,到第16週112天時,一天使用0.5ml,則到112天時,共需(2+0.5)*112/2=140ml, 140/16=8.75,約9條藥膏。

  而至於這藥膏應算是敷料還是藥品,這說明會給出了答案,這藥膏的作用機轉是能減少促進發炎的M1 macrophage巨噬細胞,並增加抗發炎及促進血管增生的M2巨噬細胞,誘導巨噬細胞分化M1為M2,讓傷口從發炎期提早進入增生期。故這藥膏應該歸在植物性配方的藥品類。

   這三期研究納入236人(122人用ON101,114人使用aquacel),因兩種敷料外觀不一樣,無法雙盲,納入研究的條件為有糖尿病、ABI>=0.8、HbA1c<12%、Wagner grade 1 or 2、wound size 1-25cm2、傷口至少4週不癒合、無感染,在每兩周回診一次連續治療16週後,仍持續觀察追蹤12週(如圖1),台灣11家醫院共收188名患者(圖2),美國及大陸等10家醫院收了48名患者(圖3),兩組患者的基本資料差不多(圖4),但明顯傷口普遍較深(深及筋骨的Wagner 2佔78%),傷口較大(近3成>5cm2),位置多不位於常見的足底(大於一半),血糖普遍較差(近3成HbA1c>9%),截肢(趾)比例超高(近5成) (圖5),這種資料很明顯收的應該都是經外科處理過的病人,也就是說患者大多血糖不好,血液循環不好,導致足部傷口感染、壞死性筋膜炎後,由外科切開清創,故傷口多為不規則或長條形,傷口較深、以及不位於足底的MTP球部,因血循不良故多經截趾或截掉半足,當然這些患者須經過PTA通完血管後以達到ABI>0.8才可收案。也就是說,這些患者並非傳統典型的糖尿病神經病變足部傷口。但也由於收案限於ABI>0.8,也就是說動脈血循不良的足部傷口並不適用此藥膏(全世界所有的敷料也都會將PAOD傷口排除適用)。

 接著直接進入到高潮的解盲(其實早在去年就解盲了),治療16週時的傷口完全癒合成功率60.7比35.1(圖6),但在圖7,time to complete healing的圖中,前8週兩組完全重疊,一直到第14週後才突然拉出差距。

在圖8及圖9說明on101的安全性及副作用和aquacel一樣,很安全。在圖10說生長因子在20週的傷口癒合率只有50%,而on101在16週時就有60%傷口癒合率。圖11-圖17則介紹7個傷口個案,可見這些全都是感染後外科開刀後的足部傷口。而非常見因神經病變導致前足底球部因反覆重壓導致的難癒合表淺傷口。

在圖18做個總結,因糖尿病足部傷口的成因很複雜,故需要一套完整的治療,合一在此提出了VIPDF的概念,即1.V:血管手術,2.I:感染控制,3.P:減壓,4.D:清創,5.F:速必一Fespixon,這概念很好,但合一喜歡又拿出另一個圖(圖19)說「IWGDF及NICE等DFU國際治療指南不推薦膠原蛋白、生長因子、生物工程組 織、含銀或抗菌敷料等產品,用於治療糖足潰瘍。」5而合一的速必一乳膏並不屬於上述的產品,所以是可以用的。 這完全是解釋錯誤,人家其實要講的是其實市面上各種敷料的效果都一樣(都一樣沒效),糖尿病足部傷口的治療靠的並不是敷料,而是去找形成的原因,找到原因如感染、血循、壞死或神經病變的重壓,然後去解決原因,傷口自然就會好,至於敷料,並不是那麼重要。

   最後,廠商在發表會上不會說的是:在其他的次要評估指標,包括治療前後傷口面積的變化Percentage of wound area reduction (ON101 76.7% vs. Aquacel 77.7%)、傷口面積縮小一半的比率(81.1% vs. 85.2%)、目標傷口感染發生率(5.4% vs. 5.9%)則兩組都未達統計上顯著差異(圖21)6這傷口面積的變化比例是我做傷口研究的主要end-point,因一個傷口治療1-3個月時,不一定都會完全癒合,但傷口一定會縮小,我們會比較兩組傷口在單位時間內(如4或12或16週)傷口面積和原本治療前傷口面積縮小的比值,如4cm2縮小到1cm2,這就是進步了75%((4-1)/4),而從這指標而言,兩組幾乎一樣。


圖1

圖2

圖3

圖4

圖5

圖6


圖7 ON101組之目標傷口完全癒合中位數為第14.0週,而對照組在第16週時,仍未達到目標傷口完全癒合中位數。兩組達到統計上顯著差異。(p=0.002)

圖8

圖9


圖10


圖11

圖12

圖13

圖14

圖15

圖16

圖17

圖18

圖19,5


圖20 其他的次要評估指標,包括治療前後傷口面積的變化(ON101 76.7% vs. Aquacel 77.7%)、傷口面積縮小一半的比率(81.1% vs. 85.2%)、目標傷口感染發生率(5.4% vs. 5.9%)則未達統計上顯著差異。6




  1. 糖尿病足傷口潰瘍學術研討會 暨「速必一」新藥上市發表會https://www.youtube.com/watch?v=2R7nDtrJpao  (這網址於20212/07/05本文要發表前被下架,若有侵權請告知,但相關資料仍可於合一公司參加2020年11/18歐洲傷口管理協會(EWMA)線上會議,報告ON101多國多中心三期臨床結果的slide中取得 https://www.onenessbio.com.tw/download_s.php?ds=194 ,且這資料還是中文的)

  2. 衛部藥製字第060827號  https://info.fda.gov.tw/MLMS/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=51060827

  3. 工商時報 杜蕙蓉 2021.05.10 https://ctee.com.tw/news/stocks/457570.html

  4. 合一生技投資人提問單(2020/6/22) https://www.onenessbio.com.tw/upload/faqdate/faqdate_110.pdf

  5. 2021.1.11合一生技於摩根大通(J.P Morgan)第39屆健康醫療大會(Healthcare Conference)(投資洽談大會)的公司簡報https://www.onenessbio.com.tw/download_s.php?ds=201

中天(上海)与海和药物携手合作的糖尿病足溃疡新药ON101 https://m.cphi.cn/news/show-181259.html

2021年3月29日 星期一

高壓氧成功治療動脈空氣栓塞症

 游朝慶醫師

前天去高醫高壓氧醫學會季會聽到一個topic,由義大骨科李奕誠主任講的Iatrogenic air embolism : HBO can help,為一個患者接受CT-guide lung biopsy後,產生呼吸不適,放射科醫師馬上切胸部CT,診斷Iatrogenic air embolism,並馬上接受一次高壓氧治療,隔天recheck CT就沒看到bubble了,裡面強調幾個重點,1.點滴不可使用葡萄糖,會增加腦水腫的嚴重度,2.要平躺,避免氣泡往上跑到腦部,但不建議頭低腳高,3.吸純氧4.治療表table 5A已被捨棄,以table 6A所取代。5.若HBO治療後產生complication,健保可以再做10次高壓氧。

這個案令我想起半年前的一個內科急會診的個案,一樣是懷疑肺癌收住院檢查的男性,住院後去放射科接受CT-guide lung biopsy電腦斷層導引肺臟組織切片手術後,放射科馬上緊急會診高壓氧科,說左心室有air bubble,懷疑air embolism,建議馬上做高壓氧(還滿有sense的)

圖1. air embolism with small air bubbles in LV,右側胸水是肺癌導致的malignant pleural effusion

當我收到會診時,因從未遇過類似個案,還去查了資料,確定動脈空氣栓塞air embolism是高壓氧的急症,只能以高壓氧治療,且還有健保給付:59014B 165ft-319min-26583(即美國海軍的治療表6A), 59015B:165ft-154min-12833(即美國海軍的治療表5A,據說已被捨棄), 及59002B:50ft-120min-2400(including post operative),當時由於沒有經驗,且安南醫院只有單人艙,無法壓到165呎深度,便以一般傷口治療的模式來做,結果隔天recheck的CT顯示:完全沒事了。所以,高壓氧還真的有用,也很高興高壓氧能幫上同事的忙。

圖2.隔天的Chest CT,bubble不見了


有關動脈空氣栓塞症的高壓氧治療,有興趣者可參考下面兩篇台灣本土的文章,有將其原因及治療都有完整整理,我就不賣瓜了…

  1. 動脈氣體栓塞症 王賢和  http://www.tsim.org.tw/journal/jour20-4/04.PDF

  2. 高壓氧治療動脈氣栓塞個案實例報告及文獻探討 吳惠如、廖偉志、夏德椿 https://www.hbo.org.tw/download/test-30.pdf

2021年3月1日 星期一

Hydro-responsive wound dressing(HydroClean/TenderWet)編年史

                                                                                                                             游朝慶 醫師

1993 歐洲專利EP0594034A1 

1995 TenderWet誕生,12小時更換1次,為了取代純手工的wet dressing

1999 美國專利US6169223B1

1999 第二代的TenderWet@24問市,於敷料背面內層增加一層防潑水膜,背面有單一綠色條紋,可連續使用24小時,含水量增加2成

2004 TenderWet@24 active出現,背面有單一綠色條紋,已預泡林格氏液,便利型包裝,並推廣其"Power Activation Technology"理論

2010 美國專利US9050443B2

2011 第三代的TenderWet@plus上市,SAP添加PHMB,背面有3條線綠色條紋,敷料上方的PP編織布改為防水的PP不織布,敷料變重及變厚,延長換藥間隔最長到3天,並且在敷料傷口面增加抗沾黏的矽膠條。

2013 推廣Hydro-Therapy理論,將TenderWet@active改名HydroClean,TenderWet@plus改名HydroClean@plus,但產品外型及結構一樣。並特別將HydroClean類產品稱為Hydro-responsive wound dressing,也開始有文獻及教科書將此類產品歸類為irrigo-absorbent dressing。

2016  於2016 WUWHS Congress in Florence 獲獎‘Most Innovative Wound Dressings’,並開始於文獻中將HydroClean產品稱為Hydro-Responsive Wound Dressing 。

2016 美國專利US 2018 / 0071147 A1

2017 第四代的HydroClean(或HydroClean@advance)及HydroClean@plus問世,全面改包裝,厚度及重量減少一半,背面原本不織布外面的滑滑的防水塗層改為最外面為PP不織布,不織布內面多一層獨立可滑動的防水塑膠布,背面綠色條紋改為藍色印刷HydroClean英文字,接觸傷口面的矽膠條變寬,並延長HydroClean(或HydroClean@advance) 及HydroClean cavity使用時間到3天。

2021 期待台灣重新上市

2021年2月8日 星期一

從TenderWet到HydroClean,一段HydroClean的前世今生

游朝慶 醫師

   "赫曼"傷口敷料墊的第一代產品台灣命名為為「柔膚潤清洗性傷口敷料TenderWet Wound Dressing」,大陸稱為「德国 保赫曼 德湿威湿疗伤口敷料」(圖1)(大陸到目前2020年仍還是使用第一、二代的產品),需自己添加林格式液,這產品起初是要12小時換一次(圖2),敷料上下面都是斥水性的PP編織布,接著於1999年便改良成第二代的TenderWet@24,TenderWet@24在不接觸傷口的另一面內側是塗有不透水的聚丙烯薄膜water-repellent layer的防潑水不織布(圖3,顯示綠色條紋green stread標誌),可有效防止傷口墊過早變乾,一天換一次,使用方法如圖1,美國於2000年上市,由Medline公司為全美獨家銷售代理商(圖4)。

2021年1月28日 星期四

HydroClean@plus的結構及其第四件專利US 2018 / 0071147 A1

游朝慶 醫師

IVF Hartmann AG為持續改良其HydroClean產品,又於2016年發布了最新的美國專利US 2018 / 0071147 A11(注:此開頭有年份的號碼為公開號,指此專利申請早期公開(A1)於2018年,美國專利於20001年才開始實施此早期公開制度(pre-grant publication),所謂『公開號』係此發明申請案迄今已達18個月,必須將此專利申請案的內容公開,所以官方會給一個公開號碼。但並非指專利申請案已獲准,還不是專利號),『Wound dressing for wound treatment in a damp or wet environment』,2017在中國發表CN107669405A專利2『用于在潮湿或湿润环境中处理创伤的创伤敷料』,歐洲專利公開號碼為WO/2016/1566193這次改良有幾個特點:1. 將敷料上方塗有防水塗層的不織布改為PP不織布在外面,將PP塑膠防水布,放在內面,並且為分離可滑動的兩層布,以改善拿取時的觸感,較不會滑,2.敷料中間的抽吸/清洗層變薄,SAP的比例增加,因此重量也減少約一半,3.矽膠條的面積占比從40%增加到70%(雖然這部分在上一個專利已有提到,但產品是這專利之後2017年才改) 

專利的前言提到,這專利的目的最主要是為了1.降低製造成本,其次是2.改善敷料的彎曲、靈活度、及其觸感。這敷料的外面是一層PP纖維網不織布,和前一代產品不同的是,這不織布外面不再有一層防水的塑膠塗層,以改善敷料的觸感及容易抓拿,尤其是使用器械如鑷子去拿取敷料時,因為和塑膠薄膜相比纖維網的確比較不會滑,尤其在潮濕環境下。對照顧者而言,用手指去接觸敷料的感覺也改善了。這專利將防水塑膠層放在纖維網不織布下方,並讓這兩層結構分開,可互相滑動,如此來增加產品的柔軟度及可彎曲度。讓各層結構只在邊緣黏合也有利方便工廠的產品加工製作。這黏合的方法可以是超音波或雷射融接ultrasonic or laser welded,這纖維網不織布可以由熱塑性纖維製作,尤其是聚丙烯PP。此外,下方的防水塑膠層也可以熱塑性纖維的聚丙烯PP來製作。再來就是抽吸/沖洗體suction/rinsing body,在抽吸/清洗體內的高吸水性聚合物SAP希望能減肥到60-80g/m2,然後整個抽吸/清洗體(下圖2中的4)的組成比例及重量完全變動,如纖維素纖維(紙漿pulp)減為33 g/m2,加上11g/m2的PP/PE纖維當作黏合纖維binder fiber,最後均勻混和70g/m2的高吸水性聚合物SAP,而原本TenderWet@plus每平方公尺的抽吸/沖洗體suction/rinsing body就是由127g/m2的纖維素纖維cellulose,加上8g/m2的PP/PE纖維,再均勻混和127g/m2的SAP而成重量由262 g/m2減為114 g/m2(但第一代TenderWet的SAP為60-80g/m2),以5.5公分的圓形敷料而言,只需用8ml的林格氏液來活化。敷料在吸飽溶液後的厚度為4-6mm,其中SAP上方防水膜、不織布及下方的編織布加起來厚度為1mm。所以和以往的產品相比,整體厚度明顯變薄了一半(圖1)。原本10*10cm的TenderWet@plus重量為75gm,到2017後10*10cm的HydroClean@plus重量減輕為36.7gm(2013年5.5cm的TenderWet@plus為18.5gm,2019年5.5cm的HydroClean為10.7gm)。然而,說很神奇地,敷料的吸收能力並沒有減少。有一個未經證實的說法是以溶液活化後的抽吸/清洗體而言,其實質上只以其表淺層來主要負責傷口滲液的吸收。而這神奇的特性導致這產品可以較輕的重量來做同樣的事,使得厚度可以變薄,並進而改善產品的彎曲及靈活度。(我想最重要的是生產成本也跟著降低了)。

 

圖1. 2017年的HydroClean@plus,厚度明顯變薄了4 


最後來談談敷料(2)結構,抽吸/清洗體為下圖的4,由SAP及纖維素纖維及聚丙烯PP纖維混合組成,其被一層覆蓋物(下圖的6)包住,這覆蓋物由下層的8及兩層上層的10a、10b組成。8這層是一層斥水的PP編織布,10a是一層纖維網層(12)的PP不織布,由外面可直接看到的那層(14)。上層第二層10b為一層防水的塑膠薄膜(16),這兩層結構是分開的,沒有黏在一塊,彼此可滑動,他們只在敷料的邊緣相黏(18)。也就是說上面纖維網層、防水薄膜,中間的抽吸/清洗體,及下面的編織布,這四層都只在敷料的邊緣(18)用超音波融合結合再一起。在面傷口的編織布下方還有一層沾黏的矽膠條(22)。(圖3)


 圖2. 專利US 2018 / 0071147 A1的結構圖1

F:\赫曼傷口敷料墊\construction hydroclean plus blue.JPG圖3 2017年後的HydroClean@plus結構4,在遠離傷口的上層表面為PP不織布,有藍色的英文字印刷,上層內面有一層防水層,中間為高吸收層,下層表面為編織層,有抗沾黏的矽膠條。

圖4.2017年後的HydroClean cavity結構,四周都是PP白色的PP斥水編織布,中間為高吸收層5



  1. 美國專利US 2018 / 0071147 A1 https://patentimages.storage.googleapis.com/14/52/26/2c55403ae5a69b/US20180071147A1.pdf

  2. 中國CN107669405A專利 https://patentimages.storage.googleapis.com/44/0d/e8/5be918aa162293/CN107669405A.pdf

  3. 歐洲專利WO/2016/156619 https://patentscope.wipo.int/search/de/detail.jsf?docId=WO2016156619 

  4. https://www.hartmann.info/en-gb/brands/l/gb/for-wound-management/hydroclean-plus

  5. 2019-03-15 HydroClean@plus的technical data sheet  https://cdn.hrt.cloud/document/TDS_100203925.pdf


2021年1月23日 星期六

TenderWet@plus的結構及其第三件專利US9050443B2

                                                                                                                                              游朝慶 醫師

IVF Hartmann AG接著要做的下一步改良就是要將此濕潤敷料能夠在傷口上連續使用2到3天,如此不但有成本經濟學上的考量,延長換藥間隔也能避免阻礙傷口的癒合。於是2010年在美國申請US9050443B2專利(發明者為Esther Knill,Regina Bruggisser,其在2015年通過1 ),名字就叫敷料Wound dressing,歐洲專利為EP2568939B12,並同年在中國登記了CN102905657A專利3,其將抗菌物質補充入原有的專利中,但就以往的傷口學而言,我們並不希望在慢性傷口中使用任何抗菌物質,因為會阻礙傷口生長,然而在這發明中,帶有正電荷(陽離子),pH值4-7.5的弱酸性抗菌物質(此產品使用PHMB,並維持pH5.5)會被鎖在帶有負電荷(陰離子)的SAP(圖1之4)內,因此這抗菌物質並不會進入到傷口中,如此,當這敷料吸收細菌或壞的蛋白質後,再釋放林格氏液進入傷口中的過程中時,汙染就可被避免。如此就可以在72小時上儘可能防止微生物的再次汙染,讓敷料能夠停留在傷口中更久,而為了避免敷料停留傷口太久導致沾黏,在敷料接觸傷口的表面塗上防止沾黏傷口的矽膠條(圖1之16,約占表面的40%,厚度約2-3mm,每條的寬度約2-3mm,間隔約5mm)。而高吸水性聚合物SAP佔抽吸\沖洗體suction/rinsing body的總質量比例約為40-50%,進一步說,這每平方公尺的抽吸\沖洗體suction/rinsing body就是由127g/m2的纖維素纖維cellulose(即前一篇所講的air laid紙纖不織布),加上8g/m2的PP/PE thermoset fiber熱固性纖維(吸水樹脂)當作黏合纖維binder fiber,再均勻混和127g/m2的SAP而成(和前一代相比有明顯加厚,因第一代SAP只有60-80g/m2)。於敷料接觸傷口面的最下層仍是斥水性的PP編織布(圖1之8),包圍SAP上方內層是一層PP不織布(圖1之12),為了保持敷料濕潤,不讓水分流失,在敷料SAP上方的PP不織布外層緊密塗上一層防水薄膜(圖1之14),以防止水蒸氣蒸發,也就是說敷料的上層(圖1之10),是外面的防水薄膜14加上一層內面的PP不織布12組成,兩層是緊密結合(如圖2),相對於前一代產品(TenderWet@active的防水膜是位於PP編織布下方)較能防止水蒸氣散發。進而於2011年推出第三代有PHMB的TenderWet@plus(圖3)。