2018年12月30日 星期日

美國的健保局對傷口處理及人工皮膚CTP的給付

安南醫院  游朝慶 醫師

    2010年美國通過並生效俗稱歐巴馬健保的全民健保,並開始了一連串對醫界給付的打擊改革。話說美國醫學會當初為所有可能的治療、診斷、手術操作設置了一套5位數編碼,稱為“當前診治操作專用碼”(Current Procedural Terminology, 簡稱CPT,Medicare 例外, 它們使用HCPCS codes)。每個CPT 代碼有一個加權值,叫“相對價值單位”(Relative Value Unit 或 RVU)。這個值越大,說明醫生提供這項醫療服務消耗的時間,人力和其他成本越大。美國健保局CMS按照每年的財政預算算出一個費率常數,叫“變換常數”(Conversion Factor),與每一個CPT代碼的“相對價值單位”(RVU)相乘,其積就是每個CPT代碼所代表的診療手術的費率。因此,所有醫生可以提供的診療手術服務的聯邦醫保價格全部有據可查,基本全國統一1。 2011年美國健保局將變換常數從$36.8729殺到 $33.9764,砍了7.8%2,如台灣的的健保給付點值,從1點1元調到1點0.922元,接著修改清創傷口手術的定義,原本在美國清創手術是報1104X,(X=0-4),根據傷口數量及深度來申報,但如今改為傷口總面積來算,20平方公分以下給付188元,超過部分(add-on)再多給188元,並取消淺部傷口清創碼Partial- (11040) 及full-thickness (11041) skin debridement,而以removal of devitalized tissue (97597),超過20平方公分再額外給付(雖然點值一樣),看起來都差不多,但以臨床個案來看,一個患者有兩個 3 x 3 cm (9 cm2)的傷口,深及皮下組織,在2010年時可申報 11042 加11042減59元(這-59元是因第二項手術需減半),但到2011年,因兩個傷口加起來未達20平方公分,故只可申報 11042一項,即使能將傷口擴大到超過20公分,第二個add-on手術碼也只能申報4成,而人工皮膚 Apligraf (15340)及人工真皮Dermagraft (15365)的申報碼業被改為G code (G0440)。在2010年時Apligraf的RVU 為7.00,而Dermagraft為7.72,到2011年,G0440只有剩3.51。這些種種的措施使得處理傷口的醫師收入減少了22%。3

2018年12月17日 星期一

Apligraf對糖尿病足部潰瘍的實證

安南醫院 游朝慶 醫師

    Apligraf即使是目前最成熟的組織工程皮膚替代物,然而,其也不是永久性的皮膚替代物,這些細胞成分、細胞外基質及細胞激素等只是暫時存在於傷口上,刺激自體皮膚組織再生及上皮化1,這些含有細胞的皮膚替代物其實不能稱為移植物graft,它根本不會在傷口上”take(生根、移植存活)”,故organogenesis原廠是將apligraf當成是一種細胞治療(a bi-layered living cell treatment),而非單純的傷口覆蓋物。於1998年取得FDA(PMA Number: P950032)第三類醫材的上市許可,用於沒有感染且傳統治療1個月無效的靜脈性潰瘍(VLU),於2000年通過FDA許可(PMA Number: P950032) 2來治療傳統治療3個月無效、全層皮喪失但無韌帶、肌肉、鞘膜或骨頭露出的神經性糖尿病足潰瘍。目前FDA只有通過3種第三類醫材用來治療糖尿病足部潰瘍,一種是Apligraf,第二種也是含有細胞的真皮替代物dermagraft,最後一種則是生長因子Regranex

    根據FDA的資料2,organogenesis公司收集了208個糖尿病足部傷口患者,112個使用apligraf,96個使用標準治療,傷口大小為0.4-16.3平方公分,平均為2.97±3.10平方公分,患者接受12個星期的治療,及之後3個月的追蹤,apligraf這組於第0天,第1、2、3、4週時,若敷料以無法100%覆蓋傷口,則會追加在補充一塊apligraft,最多給5塊敷料,敷料外用濕紗布覆蓋,再以乾紗布包紮。對照組則只以濕紗布填塞。一天換兩次藥。並都做好off-loading。結果,實驗組中有超過一半需使用5塊apligraf,但平均使用3.9塊,平均65天癒合,12週時癒合率為56%,對照組則平均90天癒合,12週時癒合率為39%(表1,圖1,2),這個研究報告之後於2001發表於diabetic care期刊3(Apligraf 舊稱Graftskin)。

2018年12月10日 星期一

『人工皮膚』的英文? 及正式名稱『CTP』

安南醫院 游朝慶醫師

     在傷口治療產業中,已不再稱呼這些利用組織工程技術製成的人工皮膚為傳統稱呼的『皮膚替代物skin substitutes(SS,文獻中以此名稱為最常被習慣使用,即使是目前也仍然被大量持續使用中)』或『組織工程皮膚Tissue Engineered Medical Products , Tissue Engineered Skin (and soft tissue substitute)』、『人工真皮Dermal substitution, tissue-based products, dermal replacements』,『人工皮膚 artificial skin replacement product, artificial skin substitutes, skin equivalent, composite skin graft』、『生物工程皮膚Bioengineering skin substitutes(BSS), Biological skin substitutes, Bioengineered Skin and Tissue』,學界習慣稱呼這類產品為組織工程皮膚,美國健保局CMS及美國健康保險公司認為是生物工程皮膚1,2,歐洲EMEA稱為『細胞產品cell-based products,medicinal products,“advanced therapy medicinal products” (ATMPs)』,日本稱為『cell/tissue-engineered products』3,產業界習慣稱呼這類產品為『細胞或組織產品cellular/ tissue-derived products (CTPs)』4

2018年12月2日 星期日

Apligraf對靜脈性潰瘍的實證

安南醫院 游朝慶醫師

    Organogenesis其實是把Apligraf治療傷口的療效歸於現今流行的『(幹)細胞治療』,而不是傳統的皮膚移植(graft)。

    在實證方面,根據FDA的資料1,其呈現許多實驗室及動物實驗及人體試驗中的安全性及有效性,在第三階段人體試驗中,主要是根據一個240人的臨床試驗(Apligraf-130, control=110),在前8週治療期,所有參加者都給予抗沾黏敷料及彈性繃帶之壓力治療,在Apligraf這組,第0天在傷口上給予一片Apligraf,之後在第3-5天及之後第1,2,3週回診時,若人工皮膚已吸收大於50%,則再給予一片Apligraf,但最多只給予5片。在8-52週維持期時,則兩組同樣持續壓力治療,若仍有傷口則持續一般換藥治療。做出的結果如圖1左邊,看起來兩者沒有差異性,但作者認為Apligraf組的傷口情況較嚴重(傷口面積:1.33(2.69)cm2 vs 1.05(1.61) cm2),比較多人有糖尿病,因此需以邏輯迴歸分析及Cox比例風險迴歸分析(存活分析)來矯正,最後得到圖1右邊那表的結果,證明以Apligraf治療靜脈潰瘍6個月後,效果明顯比對照組厲害。這結果日後於1999年發表於期刊2,但是平均用了3片Apligraf,花了4,992美元後,半年卻只有5成多的傷口會癒合,而對照組也是會有4成會癒合,NNT=6,這成本效益就看大家認為值不值得,我個人是花不下去(有一半機率不會好),雖然是有臨床實證及通過FDA認證。

2018年11月26日 星期一

Organogenesis器官再生公司(第一家生產組織工程人工皮膚的公司)

安南醫院 游朝慶醫師

    Eugene Bell和發明人工真皮integra的Yannas、培養表皮自體移植epicel的Green、及在Science發表組織工程耳朵的Robert Langer都同樣在MIT工作,但分別屬於不同的實驗室,Bell博士在MIT工作30年後,於1986年退休並成立兩家公司 Organogenesis及TEI Biosciences ,其中,TEI Biosciences主要生產無細胞真皮基質acellular dermal matrices (ADM),如 SurgiMend,做為乳房重建、人工腦膜dura或疝氣修補之用,及用於傷口修補的無細胞人工真皮PriMatrix(2015年以3.12億美元賣給Integra LifeSciences公司),Organogenesis器官再生公司則專門生產這種生物性基質材料與活細胞組合成的皮膚組織產品—Apligraf(2000年之前舊稱Graftskin® ,最早則稱為Living Skin Equivalent),其於1986年公開上市以募得資金,1992年於麻洲坎頓商業中心Canton建立製造工廠並開始正式營運,於1996年,總部位於瑞士巴塞爾的諾華公司取得Organogenesis的Graftskin的獨家銷售權,諾華公司並將此產品註冊為Apligraf(所以Apligraf的商標是屬於諾華公司的),並在日後完成臨床實驗,於1998年取得FDA(PMA Number: P950032)的審查通過,以新興醫療器材取得上市許可,用於沒有感染且傳統治療1個月無效的靜脈性潰瘍(VLU),為第一個取得FDA含有活細胞的組織工程產品,也是目前最成熟的組織工程化複合皮膚,其又於2000年通過FDA許可(PMA Number: P950032)來治療傳統治療3個月無效、全層皮喪失但無韌帶、肌肉、鞘膜或骨頭露出的神經性糖尿病足潰瘍。然而生產治療Apligraf的成本太高,在2002年時,生產一片Apligraf的成本是600美元,但合約上卻必須被迫以350美元賣給諾華公司,若是當成非販售用的展示品則只能賣90美元,且合約上還規定Organogenesis公司不能將Apligraf賣給其他公司,也規定Organogenesis公司需根據訂單提供諾華公司所要求的產品數量,如此導致Organogenesis公司年年虧損,於2002年時幾乎破產,諾華公司原本趁機想要將其併購,Organogenesis公司最後不得不在2002年時根據《破產法》第十一章向法院聲請破產保護,並從股票市場下市。在法律保護下進行資產及債務的重組,以使起死回生,避過停業與清盤了結的命運。並被迫停工及遣散數百名員工,2003年6月,Organogenesis公司重組成功,馬上回雇70名1年前被迫解雇的員工,並從諾華公司取得Apligraf的商標授權,及銷售權1,於2004年開始在全美販售Apligraf,於2012年,FDA通過Gintuit(原名CelTx ,2009年以PMA提出申請,但2010後FDA將這類細胞治療的產品不再歸於醫療器材,而是當成生物製劑,故最後是通過生物製劑管理的BLA STN 125400,和Apligraf類似,由培養的人類表皮細胞及牛膠原蛋白中的纖維母細胞組合成Allogeneic Cultured Keratinocytes and Fibroblasts in Bovine Collagen,卻是屬於黏膜替代物mucosal substitute,治療急性傷口,而Apligraf則是治療慢性傷口)用來治療口腔外科因牙齦或齒槽黏膜缺損的傷口2

2018年11月24日 星期六

第一個組織工程人工皮膚 Apligraf

安南醫院  游朝慶醫師

    一位麻省理工學院生物系的教授Eugene Bell (1919 – 2007,圖1)於1981年發明了一種含細胞的醫療敷料,其利用所開發出之動物膠原蛋白純化技術以及人體上皮細胞(epithelial cells)、內皮細胞(endothelial cells)與纖維母細胞(fibroblasts)等多種成體細胞之體外培養技術,成功在實驗室中培養出皮膚類似物(skin-equivalent,皮膚替代物),並發表於國際頂尖期刊「科學」(Science)上1,當然是在專利申請之後2,3。其產品為二層的人工皮膚,做法是先將人類真皮纖維母細胞種植在type I牛膠原蛋白基質中,6天後,細胞成長並分泌細胞外間質,形成類似真皮層的組織,再將來自人類新生兒包皮的角質細胞種植上去,讓角質細胞附著在真皮上,讓角質細胞開始分裂分化並形成表皮層,再將此雙層人工皮膚撕下,繼續培養在空氣及培養基的界面(air- liquid interface),誘導表皮層更加成熟,最後再包裝運送(詳見圖2)。優點:癒合後表皮細胞仍舊由患者本身細胞所取代,但病人不須再承受傷口癒合撕裂的痛苦,可以一次完成表皮和真皮層的重建。缺點:製造程序複雜,很難拿捏並具易碎性,且容易被降解,更由於含有異體細胞,有病毒傳入及產生免疫反應的危險性4。而且此類活細胞產品的運輸成本很高。其保存運輸溫度為20-23C,保質期是15天。