Regranex gel(becaplermin) 「利潰凝」凝膠的實證

南市醫  游朝慶 醫師

    前一篇文章說過，我有興趣的是糖尿病足部傷口治療的研究方法，如此我可以用來評估自己的治療效果，文獻上，最有名的是2000年之前所發表的四篇臨床研究^1-4。其將8周以上未癒合的糖尿病下肢傷口，經傷口清創後，隨機分派為幾組，我將之整理如下表：

研究	1	2	3	4
作者	Steed	Wieman	D’Hemercourt	Embi
發表年份	1995	1998	1998	2000
研究設計	雙盲隨機	雙盲隨機	隨機，開放標籤	隨機，開放標籤
病人數	118(57:61)	382 (127:132:123)	172(68:70:34)	250(122:128)
治療期	20週	20週	20週	20週
劑量	安慰劑及becaplermin 30㎍/g	安慰劑、becaplermin 30及100㎍/g	標準治療、安慰劑及becaplermin 100㎍/g	標準治療及becaplermin 100㎍/g
療效指標	Complete healing, Time to healing, relative ulcer area at endpoint	Complete healing, Time to healing, relative ulcer area at endpoint	Complete healing, Time to healing, relative ulcer area at endpoint	Complete healing, Time to healing, relative ulcer area at endpoint
結果	傷口20週癒合率：25%: 48%,p=0.01	傷口20週癒合率：35%: 36%:50%, p=0.007, ,平均癒合86天(100㎍/g) vs. 127天(安慰劑)	傷口20週癒合率：22%: 36%:44%,(ns)	傷口20週癒合率：32%:36%, (ns)

表1, 四個becaplermin研究的整理

    20週癒合率原廠仿單整理如下圖：

圖1, 20週傷口癒合率的比較
其中以第二個研究，Wieman於1998年做的最為有名，其各週的癒合率如下表：

	REGRANEX Gel 0.01%(%)	Placebo Gel (%)
Week 2	1	0
Week 4	6	2
Week 6	9	6
Week 8	16	14
Week 10	23	18
Week 12	34	25
Week 14	37	28
Week 16	43	33
Week 18	46	34
Week 20	50	37

表2,各週的癒合率
    但是第3及第4個研究，統計上並沒有明顯的差異，或許是因為研究樣本過少的關係，因此Smiell⁶於1999年將這四個研究共922個研究個案進行統合分析(Meta-Analysis)，有95％的患者≦10cm²，平均median傷口面積為1.5 cm²，Becaplermin 0.01％的20週完全癒合比率比安慰劑高出39％(50% vs. 36%, respectively, p = 0.007)，此外這個研究較特別的是使用percentile百分位數來作統計分析，即使用Becaplermin 0.01％的患者中所需癒合的時間依序分為100組，排行第35名的那組剛好約14.1週，而安慰劑那組的第35名則要20.1週，可對照表2來看，以兩組的第35名來算，Becaplermin 0.01％可減少癒合時間30％。
    其將傷口再區分為3組：≦5cm²，5-10 cm²，及>10 cm²，有774名個案傷口大小≦5cm²，在這≦5cm²族群中，20週的癒合率，標準治療：安慰劑：Becaplermin 0.003％：Becaplermin 0.01％分別為30％：35％：42％：47％，有顯著意義，Becaplermin 0.01％和標準治療相比的NNT(Number needed to treat, 產生一個效果所需治療的病人數目)為8.5（p=0.009），也就是說每8.5個人中只有1個人會因為這個藥物受益。而所需癒合時間以Kaplan-Meier生存分析方法來跑統計，Becaplermin 0.01％組需92天，而安慰劑組需131天，p=0.008。但進一步研究則發現，當傷口>5 cm²時，Becaplermin 0.01％組的癒合比率並沒有相對增加，或許是因為個案數過少，或者需要觀察超過20週。平均（median）傷口縮小面積和對照組相比，也沒有達到統計學上的意義。
    近年來，最大規模的研究則是2005年Margolis等人做的回顧性研究，這研究從1998到2004年，收集24,898名糖尿病足部傷口患者，2394名（9.6%）接受becaplemin治療，結果becaplemin和控制組的癒合率分別為33.5％及25.8％，（p<0.0001），因此可增加癒合率32％（RR=1.32），此外，截肢率也明顯下降（p<0.0001），4.9％比6.4％。
    所以總結，糖尿病足部傷口的研究，在10年前，都是需要持續追蹤20週，然後算癒合的比率，或者追蹤更久的時間，然後算平均癒合時間time to healing。而且20週的癒合率平均只有3成左右，我想這種研究方法對研究傷口的人是需要極大的耐心，且也要期望患者也有同樣的耐心。

1. Steed DL. Clinical evaluation of recombinant human platelet-derived growth factor for the treatment of lower extremity diabetic ulcers. J Vasc Surg. 1995;21:71-81.
2. Wieman TJ, Smiell JM, Su Y. Efficacy and safety of a topical gel formulation of recombinant human platelet-derived growth factor-BB (becaplermin) in patients with chronic neuropathic diabetic ulcers. A phase III randomized placebocontrolled double blind study. Diabetes Care. 1998;21(5):822-827.
3. Wieman TJ. Clinical efficacy of becaplermin (rhPDGF-BB) gel. Am J Surg. 1998;176(Suppl 2A):74S-79S.
4. d’Hemecourt PA, Smiell JM, Karim MR. Sodium carboxymethylcellulose aqueous based gel vs. becaplermin gel in patients with nonhealing lower extremity diabetic ulcers. Wounds 1998; 10(3):69-75.
5. Embil JM, Papp K, Sibbald G, et al. Recombinant human platelet-derived growth factor-BB (becaplermin) for healingchronic lower extremity diabetic ulcers: an open-label clinical evaluation of efficacy. Wound Rep Reg. 2000;8:162-168.
6. Smiell JM, Wieman TJ, Steed DL, Perry BH, et al. Efficacy and safety of becaplermin (recombinant human platelet-derived growth factor-BB) in patients with nonhealing, lower extremity diabetic ulcers: a combined analysis of four randomized studies. Wound Rep Reg. 1999;7:335-346.
7. Margolis DJ, Bartus C, Hoffstad O, Malay S, Berlin JA. Effectiveness of recombinant human platelet-derived growth factor for the treatment of diabetic neuropathic foot ulcers. Wound Repair Regen. 2005 Nov-Dec;13(6):531-6.