Regranex gel(becaplermin) 「利潰凝」凝膠

南市醫  游朝慶 醫師

    前兩天注意到一則醫藥新聞¹：『合一糖尿病潰瘍傷口癒合新藥進行第三期人體臨床試驗』，內容寫道：『於2011年順利完成第二期人體臨床試驗，驗證WH-1軟膏使用於第一級之慢性糖尿病足部潰瘍傷口，顯示WH-1於12週的治療期間，受試者慢性傷口完全治癒之比率高達50% (目前唯一通過美國FDA核可上市，准予使用於治療慢性糖尿病足部潰瘍傷口之Regranex，為含有生長因子PDGF之軟膏，在20週的治療期傷口完全治癒比率亦可達50%)，且WH-1軟膏顯示具高安全性，且無生長因子該類藥物可能產生致癌之風險(FDA於2008年6月發佈Regranex可能對癌症患者增加致死風險)。』
    Regranex這十幾年的老藥在我之前的文章『先進敷料的功能分類 4. 主動性敷料（Active wound dressing）』及『5.1 Ethicon 及 Systagenix Wound Management』中有描述到，我節錄如下：
    現行美國唯一核可治療糖尿病傷口癒合的上市生長因子藥物僅有美商強生藥廠(Johnson & Johnson)的Regranex Gel（補充：美國核可治療糖尿病傷口癒合有許多種，如含膠原蛋白的OASIS Wound Matrix，故上文之描述不完全正確）（「利潰凝」凝膠，是Ortho-McNeil TM的商標，其含Becaplermin貝卡普明0.01％)，是基因重組的「重組人類-血小板衍生生長因子」（簡稱rh-PDGF），這種藥價格高昂，單劑要價600美元，一個療程下來需花費約3,000美元，乃由Johnson & Johnson屬下的子公司Ortho-McNeil-Janssen（OMJ）藥廠製造，而Becaplermin原料由Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc.公司提供，美國專利U.S. Patent #5,457,093申請於1993年10月12日，目前權利人為Ethicon，原本由成立於1981年美國加州的Chiron Corporation所研發，其公司於2006年被Novartis諾華藥廠收購，並改名為Novartis Vaccines and Diagnostic，成為Novartis的子公司，由OMJ藥廠製成外用凝膠並銷售，商品名為Regranex®，用於治療糖尿病併發的足部潰瘍，美國於1997年12月通過FDA核可使用後，J＆J公司隔年取得其銷售權。一年產值約2.7 億美元。於2008年權利轉給Systagenix公司。但在2008年FDA宣佈，使用becaplermin 3條以上的病患會增加癌症死亡的危險。其死亡風險高達5倍，而且整體癌症發生率並沒有增加。

圖：利潰凝凝膠
    這個藥也是經過phase II,III,甚至phase IV的研究，FDA追蹤超過10年才宣布說可能有致癌的風險，其他刺激生長的藥物在沒有長時間的追蹤下，怎可誇稱不會有致癌的風險。。
    這個藥衛生署89年核發許可證²，申請者是嬌生公司，適應症是「促進全層糖尿病潰瘍小於或等於５ＣＭ傷口的癒合。」。此許可證99/07/14到期。

糖尿病足部傷口的定性評估方法。Diabetic foot risk classification system of the IWGDF & Texas Foot Risk Classification

南市醫  游朝慶 醫師

   上面所講的都是糖尿病足部傷口的分類，用來預測住院率、截肢率及癒合所需時間，這IWGDF糖尿病足危險分類講的卻是說，若你有糖尿病，那麼發生足部潰瘍、感染、截肢及住院的風險評估，藉以警告有高危險因子的糖尿病患者要小心預防，以避免併發症。

   Peters和Lavery等人於2001年發表此IWGDF糖尿病足危險分類¹，其研究213個糖尿病患者，追蹤29個月，並將這些患者一危險因子分為四組，分組內容及結果预後我整理如下表1：

	描述	3年內潰瘍發生率	截肢率
Group 0 (n=79)	無神經病變	5.1%	0%
Group 1 (n=21)	只有神經病變，但無足部變形，也無血管病變	14.3%	0%
Group 2 (n=51)	有神經病變，合併足部變形，或血管病變	18.8%	3.1%
Group 3 (n=52)	有足部潰瘍，或下肢截肢的過去病史	55.8%	20.9%

表1. IWGDF糖尿病足危險分類

    所以，若患者之前已有潰瘍或截肢過，要特別小心注意保養自己的腳。

    在2008年，Peters和Lavery等人又改良這個危險分類²，他們認為之前的分類低估了PAOD及曾截肢的病史，這次他們大量收集了1666個糖尿病患者，追蹤近3年，他們把原本IWGDF的group 2分為group 2A及2B，把group 3分為group 3A及3B。結果我歸納整理如下表2：

糖尿病足部傷口的定性評估方法。SINBAD分類（辛巴達分類)

游朝慶　醫師

    由於UT分類沒有評估到大小及神經病變，改良後的S(AD)SAD系統又太過複雜，因此Ince等人於2008年發表一種由UT分類及S(AD)SAD分類混和(hybrid)得來的新分類系統SINBAD¹，其保留S(AD)SAD的五項分類，但把分級簡化成2級(score 0 or 1)，並多增加一個『傷口部位』項目，改良後的項目為Site部位，Ischemia缺血，Neuropathy神經病變，Bacterial infection細菌感染，Area傷口大小及Depth傷口深度等6個項目，取其頭文字而成為SINBAD，每一項給予0或1分，總分為0-6分。

糖尿病足部傷口的定性評估方法。DUSS分類

南市醫　　游朝慶醫師

　　　　2006年德國的Beckert等人發表一種簡單評估嚴重度的分類系統（diabetic ulcer severity score, DUSS）¹用來預測傷口癒合及截肢，和DEPA一樣，其使用四項臨床指標，但每一項給予0或1分，總分為0到4分，和其他系統不一樣的是其不是用評分項目的頭文字來命名其DUSS，但更為簡單好用。四個指標為1.palpable pedal pulses,可摸到足部動脈（PTA or DPA） 2.probing to bone, 可以探針觸及骨頭3.ulcer location, 傷口位置4.presentce of multiple ulcerations多處潰瘍，若沒摸到足部動脈為1分，摸得到為0分，可以探針觸及骨頭為1分，沒有深及骨頭為0分，傷口位置於腳指為0分，於足部為1分，有多處傷口為1分，只有一處傷口為0分，我整理如下表1。

	0分	1分
足部動脈（DPA）	可摸到脈搏	無法摸到
探針觸及骨頭（Ulcer depth）	無傷及骨頭	可觸及骨頭
傷口位置(Site)	腳趾頭	足部
潰瘍數(Sum)	1處潰瘍	多處潰瘍

表1. DUSS評分系統

　　　　作者收集1000個患者，連續追蹤365天。結果發現雖然DUSS分數愈高，截肢率愈高，但卻沒有達到統計學上的意義，不過隨著DUSS分數的增加，傷口是愈不容易癒合，每增加1分，癒合機率就降低35％，且隨DUSS分數增加，傷口面積愈大，癒合時間愈長，愈需要手術或住院。結果如下表2。

Score	Wounds (n)	Wound size (cm2)	Wound duration (days)	Surgery (%)	Hospitalization (%)
0	44	0.3 (0.1–11.2)	29 (2–597)	9	38.6
1	284	0.5 (0.1–99)	26.5 (1–2922)	17	48.6
2	387	1.0 (0.1–123)	31 (1–4018)	27	62.5
3	225	2.4 (0.1–98)	42 (1–18708)	37	71.6
4	60	2.7 (0.1–41)	61 (3–1516)	50	91.7

Data are n, percent, or median (range).

表2.DUSS分數有意義的統計分析

1. Beckert S, Witte M, Wicke C, Königsrainer A, Coerper S, A New Wound-Based Severity Score for Diabetic Foot Ulcers, A prospective analysis of 1,000 patients , Diabetes Care 2006; 29: 988–992.

糖尿病足部傷口的定性評估方法。DEPA分類

南市醫  游朝慶醫師

    約旦安曼的Younes等人以D(Depth of the ulcer傷口深度)，E(Extent of bacterial colonization，感染範圍)，P(Phase of ulcer，傷口時期)及A(associated etiology，相關病因)等四個項目的頭文字組成DEPA分類系統，每一個項目又分為3級(score 1-3)，最後將四個分數加起來，總分為4到12分，當分數為≦6分時，歸為”low grade” ulcers低度潰瘍，此時，成功癒合的機會很大，建議治療為口服抗生素、血糖控制及清創。當總分為7-9分時，歸為”moderate grade” wound中度傷口，建議治療為注射抗生素、胰島素血糖控制、清創、促進癒合的敷料及減壓。當分數為10-12分，為”high grade” lesions高度損傷，此時很容易進展到截肢，尤其是當傷口位於角後跟時，建議治療為注射抗生素、胰島素血糖控制、清創、促進癒合的敷料及血管重建。此分類的作者當見到患者有急性缺血的症狀時，就馬上施行膝下截肢，這不同於其他國家的作法，我們一般會先施行血管重建。

    此分類系統的缺點在於收集個案數過少(n=84)，及觀察時間過短。故這個分類一般很少提到。

1. Younes NA, Albsoul AM. The DEPA Scoring System and Its Correlation With the Healing Rate of Diabetic Foot Ulcers, J Foot Ankle Surg. 2004 Jul-Aug;43(4): 209-13.

糖尿病足部傷口的定性評估方法。PEDIS分類

供研究之用的糖尿病足部傷口的分類方法，及IDSA-IWGDF的感染分類系統

南市醫   游朝慶 醫師

    在所有分類系統中，最值得尊敬的是由International Working Group on the Diabetic Foot（ 國際糖尿病足工作組，IWGDF，一個起源於歐洲的組織）於2003年所發表的工具PEDIS¹，PEDIS原本是發展來用於一些研究團體的特殊需求。其和S（AD）SAD一樣由相同5個項目組成，卻採用不同的字母及分級：P（Perfusion，循環），E（Extent/size，傷口範圍/大小），D（Depth of tissue loss，組織缺損深度），I（Infection，感染），S（Sensation，感覺）。
    個人將之整理如下表：

	Grade 1	Grade 2	Grade 3	Grade 4
P 循環	無PAD	有PAD，如ABI<0.9	有CLI，如腳踝血壓<50mmHg
E 範圍(cm2)	以常乘寬表示面積大小，沒有分級
D 深度	淺層，未超過真皮層	深及皮下組織，肌肉，韌帶	傷及骨頭或韌帶
I 感染	沒有感染	紅腫熱痛或髒的滲液，出現其中兩樣症狀	紅超過傷口外2cm，或膿瘍，或骨髓炎，關節炎或筋膜炎	有全身感染症狀，如SIRS
S 感覺	完整	壓覺或震動覺其中之一缺損

表1. PEDIS分類系統
    其中P，D分3級，I分4級，S只分2級，而E只要描述傷口面積大小，沒有再分級。但不同於UT及S（AD）SAD系統，其在循環及感染的分級上，採用更嚴謹的分類及定義，如此，使得這套系統顯得更加複雜，但若以研究為目的的觀點而言，這就不能算是這分類的缺點。
    PEDIS的優點在於他把循環，傷口大小，深度，感染及感覺等五個項目的分級，都做了嚴密的定義，而不只是主觀的認定，其中的感染部分寫得尤其漂亮，以至於美國感染性疾病學會(Infectious Diseases Society of America, ISDA) 於2004年發表糖尿病足部感染的治療指引時，其感染的嚴重度分級就直接引用PEDIS系統的感染分級^2,3。把PEDIS infection分級的Grade 1-4改為uninfected, mild, moderate及severe。詳細原文如下：

Clinical manifestrations of infection	Infection severity	PEDIS grade	住院率(%)	截肢率(%)
Wound lacking purulence or any manifestations of inflammation	Uninfected	1	0	3
Presence of ≧2manifestations of inflammation(purulence, or erythema, pain, tenderness, warmth, or induration), but any cellulitis/erythema extends≦2cm around the ulcer, and infection is limited to the skin or superficial subcutaneous tissue; no other complications or systemic illness	Mild	2	4	3
Infection(as above) in a patient who is systemically well and metabolically stable but which has ≧1 of the following characteristics: cellulitis extending>2cm, lymphangitic streaking, spread beneath the superficial fascia, deep tissue abscess, gangrene, and involvement of muscle, tendon,joint or bone	Moderate	3	52	46
Infection in a patient with systemic toxicity or metabolic instability(e.g., fever,chills, tachycardia, hypotension, confusion, vomiting, leukocytosis, acidosis, severe hyperglycemia, or azotemia)	Severe	4	89	88

表2. Clinical classification of a diabetic foot infection.
    簡單而言，有紅腫熱痛等表淺感染的蜂窩性組織炎屬於Grade 2，有壞死性筋膜炎，發紅離傷口超過2cm，骨髓炎，深層膿瘍及壞疽等深層感染為Grade 3，有全身性症狀，如發燒，休克，白血球高等SIRS症狀為grade 4。
    這個IDSA-IWGDF的感染分類系統，到2007年被首次驗證，Lavery等人⁴收集1666個糖尿病患者，平均觀察27.2個月，其中有247人(14.8％)患者下肢出現傷口，有151人(9.1％)患者出現感染現象，作者使用IDSA-IWGDF將這些病人分類，97人未感染(non infection)，71人(47%)歸為輕微(mild)感染，52人(34%)歸為中度(moderate)感染，27人(17.9%)歸為嚴重(severe)感染，有1人(0.6%)輕微(mild)感染患者被排除。經統計分析證實，隨著感染嚴重度增加，住院率及截肢率也呈有意義地增加，如下圖。如今這IDSA-IWGDF的感染分類系統已在大多的糖尿病相關書籍上廣被提到及應用^2,5。

圖1.根據IDSA-IWGDF的感染分類嚴重度的住院率及截肢率
    就臨床而言，未感染的糖尿病足部傷口不需要使用抗生素，因此區分IDSA-IWGDF G grade 1和grade 2是很重要的，法國的Jeandrot等人於2008年發表研究說CRP≧ 1.7 mg/dL是預測糖尿病足部傷口有否感染很好的指標⁶，而在這研究中，白血球數目竟無法預測是否有感染。
1. International Working Group on the Diabetic Foot. International consensus on the diabetic foot [CD-ROM]. Brussels: International Diabetes Foundation; 2003. May.
2. Armstrong D, Lipsky BA. Diabetic foot infections: stepwise medical and surgical management. Int Wound J. 2004;1:123-132.
3. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG, et al. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis. 2004;39:885-910.
4. Lavery LA, Armstrong DG, Murdoch DP et al. Validation of the infectious diseases society of America’s diabetic foot infection classification system. Clin Infect Dis2007;44:562-5.
5. David Levy, Practical Diabetes Care, 3rd Edition, EPUB E-Book, 336 pages,Wiley-Blackwell, 2011
6. Jeandrot A, Richard JL, Combescure C, Serum procalcitonin and C-reactive protein concentrations to distinguish mildly infected from non-infected diabetic foot ulcers: a pilot study, Diabetologia. 2008 Feb;51(2):347-52. Epub 2007 Oct 13.