合一的糖尿病足部傷口潰瘍新藥「速必一」乳膏

游朝慶 醫師

   剛剛在線上看完了合一生技公司與台灣五大醫學會合辦的【糖尿病足傷口潰瘍學術研討會 暨「速必一」新藥上市發表會】1，加上最近很多傷口照顧者及一些投資者也在問，聽說最近有一條將近一萬元的新藥膏上市，有沒有用?故在蒐集一些學術資料後，講講自己的心得。

   合一生技公司於2008年開始研發一種到手香及積雪草的萃取物藥膏(研發代號:ON101乳膏)。15年來，終於完成了3期的臨床研究，在2021年3月26日取得台灣的藥證2，只用於糖尿病足部傷口潰瘍，且需有醫師處方才能購買。正式取名為速必一乳膏，藥名取於「快速、必定、合一」之意，英文名「Fespixon」，也意指「Hope of Fast Healing（快速癒合的希望）」，台灣定價為每條9,800元，美國市場則每條670美元3。

     根據發表會的資料，其外觀為黃綠色至淡綠色，一天塗抹兩次，須完全覆蓋傷口，每一平方公分傷口適用1.1公分長的乳膏1。速必一乳膏每條15gm(約16ml)，5cm2傷口約使用1ml，官方說傷口會迅速癒合，故使用量會愈來愈少，癒合時間以6周估計，一個療程須2-3條藥膏。但若傷口仍不願意癒合呢?一條藥膏就只能使用8天4。若官方提供的資料沒錯，使用16周後，傷口平均可縮小76.5%，也就是第一天使用2ml，到第16週112天時，一天使用0.5ml，則到112天時，共需(2+0.5)*112/2=140ml, 140/16=8.75，約9條藥膏。

  而至於這藥膏應算是敷料還是藥品，這說明會給出了答案，這藥膏的作用機轉是能減少促進發炎的M1 macrophage巨噬細胞，並增加抗發炎及促進血管增生的M2巨噬細胞，誘導巨噬細胞分化M1為M2，讓傷口從發炎期提早進入增生期。故這藥膏應該歸在植物性配方的藥品類。

   這三期研究納入236人(122人用ON101，114人使用aquacel)，因兩種敷料外觀不一樣，無法雙盲，納入研究的條件為有糖尿病、ABI>=0.8、HbA1c<12%、Wagner grade 1 or 2、wound size 1-25cm2、傷口至少4週不癒合、無感染，在每兩周回診一次連續治療16週後，仍持續觀察追蹤12週(如圖1)，台灣11家醫院共收188名患者(圖2)，美國及大陸等10家醫院收了48名患者(圖3)，兩組患者的基本資料差不多(圖4)，但明顯傷口普遍較深(深及筋骨的Wagner 2佔78%)，傷口較大(近3成>5cm2)，位置多不位於常見的足底(大於一半)，血糖普遍較差(近3成HbA1c>9%)，截肢(趾)比例超高(近5成) (圖5)，這種資料很明顯收的應該都是經外科處理過的病人，也就是說患者大多血糖不好，血液循環不好，導致足部傷口感染、壞死性筋膜炎後，由外科切開清創，故傷口多為不規則或長條形，傷口較深、以及不位於足底的MTP球部，因血循不良故多經截趾或截掉半足，當然這些患者須經過PTA通完血管後以達到ABI>0.8才可收案。也就是說，這些患者並非傳統典型的糖尿病神經病變足部傷口。但也由於收案限於ABI>0.8，也就是說動脈血循不良的足部傷口並不適用此藥膏(全世界所有的敷料也都會將PAOD傷口排除適用)。

 接著直接進入到高潮的解盲(其實早在去年就解盲了)，治療16週時的傷口完全癒合成功率60.7比35.1(圖6)，但在圖7，time to complete healing的圖中，前8週兩組完全重疊，一直到第14週後才突然拉出差距。

在圖8及圖9說明on101的安全性及副作用和aquacel一樣，很安全。在圖10說生長因子在20週的傷口癒合率只有50%，而on101在16週時就有60%傷口癒合率。圖11-圖17則介紹7個傷口個案，可見這些全都是感染後外科開刀後的足部傷口。而非常見因神經病變導致前足底球部因反覆重壓導致的難癒合表淺傷口。

在圖18做個總結，因糖尿病足部傷口的成因很複雜，故需要一套完整的治療，合一在此提出了VIPDF的概念，即1.V:血管手術，2.I:感染控制，3.P:減壓，4.D:清創，5.F:速必一Fespixon，這概念很好，但合一喜歡又拿出另一個圖(圖19)說「IWGDF及NICE等DFU國際治療指南不推薦膠原蛋白、生長因子、生物工程組 織、含銀或抗菌敷料等產品，用於治療糖足潰瘍。」5而合一的速必一乳膏並不屬於上述的產品，所以是可以用的。 這完全是解釋錯誤，人家其實要講的是其實市面上各種敷料的效果都一樣(都一樣沒效)，糖尿病足部傷口的治療靠的並不是敷料，而是去找形成的原因，找到原因如感染、血循、壞死或神經病變的重壓，然後去解決原因，傷口自然就會好，至於敷料，並不是那麼重要。

   最後，廠商在發表會上不會說的是:在其他的次要評估指標，包括治療前後傷口面積的變化Percentage of wound area reduction (ON101 76.7% vs. Aquacel 77.7%)、傷口面積縮小一半的比率(81.1% vs. 85.2%)、目標傷口感染發生率(5.4% vs. 5.9%)則兩組都未達統計上顯著差異(圖21)6。這傷口面積的變化比例是我做傷口研究的主要end-point，因一個傷口治療1-3個月時，不一定都會完全癒合，但傷口一定會縮小，我們會比較兩組傷口在單位時間內（如4或12或16週）傷口面積和原本治療前傷口面積縮小的比值，如4cm2縮小到1cm2，這就是進步了75％（(4-1)/4），而從這指標而言，兩組幾乎一樣。

圖1

圖2

圖3

圖4

圖5

圖6

圖7 ON101組之目標傷口完全癒合中位數為第14.0週，而對照組在第16週時，仍未達到目標傷口完全癒合中位數。兩組達到統計上顯著差異。(p=0.002)

圖8

圖9

圖10

圖11

圖12

圖13

圖14

圖15

圖16

圖17

圖18

圖19，5

圖20 其他的次要評估指標，包括治療前後傷口面積的變化(ON101 76.7% vs. Aquacel 77.7%)、傷口面積縮小一半的比率(81.1% vs. 85.2%)、目標傷口感染發生率(5.4% vs. 5.9%)則未達統計上顯著差異。6

1. 糖尿病足傷口潰瘍學術研討會 暨「速必一」新藥上市發表會https://www.youtube.com/watch?v=2R7nDtrJpao  (這網址於20212/07/05本文要發表前被下架，若有侵權請告知，但相關資料仍可於合一公司參加2020年11/18歐洲傷口管理協會(EWMA)線上會議，報告ON101多國多中心三期臨床結果的slide中取得 https://www.onenessbio.com.tw/download_s.php?ds=194 ，且這資料還是中文的)

2. 衛部藥製字第060827號  https://info.fda.gov.tw/MLMS/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=51060827

3. 工商時報 杜蕙蓉 2021.05.10 https://ctee.com.tw/news/stocks/457570.html

4. 合一生技投資人提問單(2020/6/22) https://www.onenessbio.com.tw/upload/faqdate/faqdate_110.pdf

5. 2021.1.11合一生技於摩根大通（J.P Morgan）第39屆健康醫療大會（Healthcare Conference）(投資洽談大會)的公司簡報https://www.onenessbio.com.tw/download_s.php?ds=201

中天（上海）与海和药物携手合作的糖尿病足溃疡新药ON101 https://m.cphi.cn/news/show-181259.html