2022年2月14日 星期一

從統計學的角度來討論ON101

     游朝慶 醫師 
       話說合一生技於去年7月發表上市糖尿病傷口病足用藥「速必一」後,又於9月3日在美國醫學會雜誌JAMA出版發行之JAMA Network Open期刊發表其治療糖尿病足部傷口潰瘍(DFU)的三期臨床試驗結果(AMA Network Open. 2021;4(9))。由於大部分的結果已在上一篇的說明會中呈現,這一篇,主要想用統計學的角度來談談我在上一篇被眾多網友攻擊的部分。 首先來看表1的部分,不意外,治療16周時的完全癒合率ON101為60.7%,完勝對照組aquacel的34.9%。但在第二指標中,第一項:於16周時傷口面積的縮小比例,兩組都同樣是傷口面積縮小了78%。在第二指標中,第二項: 於16周時傷口面積的縮小50%的患者比例,ON101為82.8%,對照組多了一些為86%,但無統計學上的差異。在這一點上,許多粉絲會認為過程不重要,完全癒合率才是王道。


















表1.第一及第二指標的結果 

       然而讓我們來看看下面這表。看起來藍線好像在第8周時就將橘線拉開距離,然而,這表比說明會的表多了一些數字,No. at risk (每段時間的處於風險中的人數),也就是在當下傷口尚未癒合的人數,在56天時101比93人,在70天時87比86人,84天時,78比76人,在98天時72比69人,也就是說在98天(14周)之前,兩組傷口不癒合的比例都差不多,一直到第112天(16周)時,ON101有額外38個傷口不癒合,而對照組只有減少22個,此時才將兩條線分開。但是,當初研究的設計就是每兩周評估一次傷口,也就是說所有的傷口應該都只會在14天的倍數那天去觀察,但圖1中的兩條線,在28天、42天、56天、70天、98天前後,其數字似乎還在變動,在84天時反而沒有變動。




































圖1. 傷口完全癒合所需時間的存活分析 

 為證明我的想法,我將數據用excel重建如下: A欄是患者編號,B欄是治療組別,C欄是癒合時間,D欄為end-point,也就是已癒合為1,未癒合或data loss為0。








表2 根據圖1的資料所重建的患者raw data 

 接著用試用版的IBM SPSS v26去跑Kaplan-Meier存活分析,設定條件如圖2。結果如下表3,跑出的圖如下圖3,可見兩條線幾乎重疊,p=0.1242,當然若只看第16周的結果去跑統計,p值會跑出有意義的結果。




























圖2. IBM SPSS 26 Kaplan-Meier的設定條件 























圖3. SPSS上傷口完全癒合所需時間的Kaplan-Meier存活分析圖 


 表3. 傷口完全癒合所需時間的Kaplan-Meier存活分析,p=0.1242 

       然而,這作法有一項缺點未克服,即兩組中中間退出的37人並沒被排除(censored data):我解決方法如下:ON101組最初有122人,16人沒完成治療,最後有74人(60.7%)完全癒合,34人還未癒合。Aquacel組最初有114人,21人沒完成治療,最後有40人(35.1%)完全癒合,47人還未癒合。我將ON101組未完成治療的分8人在84天,8人在112天,Aquacel組未完成治療的分8人在84天,13人在112天(因84天時原圖的兩條線沒起伏)。條件一樣下再讓SPSS跑Kaplan-Meier存活分析,結果終於跑出和原圖1類似的圖,p值也終於到有意義的0.025,然而,即使是這樣有統計學上的意義,但這兩條線在100天之前卻幾乎完全重疊。 


 
圖4. 扣掉data loss的37人後,SPSS上傷口完全癒合所需時間的Kaplan-Meier存活分析圖 


 
表4. 扣掉data loss的37人後,傷口完全癒合所需時間的Kaplan-Meier存活分析,p=0.025 

 Yu-Yao Huang, Ching-Wen Lin, Nai-Chen Cheng, Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial, JAMA Netw Open. 2021; Sep 1;4(9):e2122607

11 則留言:

  1. 游醫師您好 看到你新的一篇文章 很高興醫師還有在追蹤此藥
    不知不覺上市已經半年了
    文章中提到傷口面積的評估方式 如果加入深度是否是一個會影響統計差異的原因
    蠻好奇就醫師實際治療是否同意這個觀點
    感謝

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    1. 在傷口的研究中,所有的傷口定量評估方式都沒有將傷口深度列為指標(可參考我之前的文章)
      頂多在定性評估方法會依皮膚、脂肪、肌肉、骨骼等侵入的深度來做分級
      傷口的體積一般只在動物研究中提到,臨床研究中,如小腿可能要很深才會見骨,但在足部,不到0.5公分就見骨了,所以說深度在臨床研究中不重要

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  2. 請教游醫師,將"速必一"+親水性纖維敷料,是不是癒合效果更加乘?
    促進傷口癒合的藥物+保濕吸濕填塞式敷料,更好?!

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  3. 請問醫師,小弟頭腦不好,拜讀了您有關速必一的文章,似乎是認為速必一和Aquacel並沒有顯著性的治療優勢,亦無法成為全球DFU唯一的一線用藥是嗎?謝謝您

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    1. DFU的治療是複雜的,重點是要解決造成傷口的原因,光靠敷料是沒效的,且治療需要時間及耐心。簡單講,就是有一種藥物研究證明可治療COVID19,自費約1萬,持續使用3-4個月後,可增加一成治癒機會(不保證,但不使用也有一半的患者會痊癒),這種藥物理論上有效,但有否市場就很難講了。

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  4. 這個游醫師怎麼看。
    貴院有進藥試試看了嗎?
    https://youtu.be/hB0Pa4ZQYm4

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    1. 已經在試用中了,
      在這影片醫師說了這藥膏的作用機轉,
      就是有些傷口一直處於發炎期,導致不癒合,
      而這藥膏簡單講就是可以消炎,早日讓傷口進入長肉期
      但這類傷口常見於外傷或手術後的傷口不癒合
      而糖尿病足部傷口的成因太多,感染或發炎只是其中一部分
      需整體性評估,針對傷口形成的原因去對症治療

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    2. 謝謝游醫師。
      這個糖尿病治本控制或針對傷口成因去處理是當然的。

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  5. 感謝醫師您的專業回覆,一生平安

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  6. 游醫生您好,非常同意你的看法,只有第一線的醫生和病患實際使用才能真正了解藥是否有效,離你4/30留言開始使用ON101已經一個月,期盼能夠看到你對ON101實際使用的心得,或是覺得如何使用才達到最佳的療效,在此謝謝你對病患的付出,謝謝~~

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