從統計學的角度來討論ON101

     游朝慶 醫師 

       話說合一生技於去年7月發表上市糖尿病傷口病足用藥「速必一」後，又於9月3日在美國醫學會雜誌JAMA出版發行之JAMA Network Open期刊發表其治療糖尿病足部傷口潰瘍（DFU）的三期臨床試驗結果(AMA Network Open. 2021;4(9))。由於大部分的結果已在上一篇的說明會中呈現，這一篇，主要想用統計學的角度來談談我在上一篇被眾多網友攻擊的部分。 首先來看表1的部分，不意外，治療16周時的完全癒合率ON101為60.7%，完勝對照組aquacel的34.9%。但在第二指標中，第一項:於16周時傷口面積的縮小比例，兩組都同樣是傷口面積縮小了78%。在第二指標中，第二項: 於16周時傷口面積的縮小50%的患者比例，ON101為82.8%，對照組多了一些為86%，但無統計學上的差異。在這一點上，許多粉絲會認為過程不重要，完全癒合率才是王道。

表1.第一及第二指標的結果 

       然而讓我們來看看下面這表。看起來藍線好像在第8周時就將橘線拉開距離，然而，這表比說明會的表多了一些數字，No. at risk (每段時間的處於風險中的人數)，也就是在當下傷口尚未癒合的人數，在56天時101比93人，在70天時87比86人，84天時，78比76人，在98天時72比69人，也就是說在98天(14周)之前，兩組傷口不癒合的比例都差不多，一直到第112天(16周)時，ON101有額外38個傷口不癒合，而對照組只有減少22個，此時才將兩條線分開。但是，當初研究的設計就是每兩周評估一次傷口，也就是說所有的傷口應該都只會在14天的倍數那天去觀察，但圖1中的兩條線，在28天、42天、56天、70天、98天前後，其數字似乎還在變動，在84天時反而沒有變動。

圖1. 傷口完全癒合所需時間的存活分析 

 為證明我的想法，我將數據用excel重建如下: A欄是患者編號，B欄是治療組別，C欄是癒合時間，D欄為end-point，也就是已癒合為1，未癒合或data loss為0。

表2 根據圖1的資料所重建的患者raw data 

 接著用試用版的IBM SPSS v26去跑Kaplan-Meier存活分析，設定條件如圖2。結果如下表3，跑出的圖如下圖3，可見兩條線幾乎重疊，p=0.1242，當然若只看第16周的結果去跑統計，p值會跑出有意義的結果。

圖2. IBM SPSS 26 Kaplan-Meier的設定條件 

圖3. SPSS上傷口完全癒合所需時間的Kaplan-Meier存活分析圖 

 表3. 傷口完全癒合所需時間的Kaplan-Meier存活分析，p=0.1242 

       然而，這作法有一項缺點未克服，即兩組中中間退出的37人並沒被排除(censored data)：我解決方法如下:ON101組最初有122人，16人沒完成治療，最後有74人(60.7%)完全癒合，34人還未癒合。Aquacel組最初有114人，21人沒完成治療，最後有40人(35.1%)完全癒合，47人還未癒合。我將ON101組未完成治療的分8人在84天，8人在112天，Aquacel組未完成治療的分8人在84天，13人在112天(因84天時原圖的兩條線沒起伏)。條件一樣下再讓SPSS跑Kaplan-Meier存活分析，結果終於跑出和原圖1類似的圖，p值也終於到有意義的0.025，然而，即使是這樣有統計學上的意義，但這兩條線在100天之前卻幾乎完全重疊。 

 

圖4. 扣掉data loss的37人後，SPSS上傷口完全癒合所需時間的Kaplan-Meier存活分析圖 

 

表4. 扣掉data loss的37人後，傷口完全癒合所需時間的Kaplan-Meier存活分析，p=0.025 

 Yu-Yao Huang, Ching-Wen Lin, Nai-Chen Cheng, Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial, JAMA Netw Open. 2021; Sep 1;4(9):e2122607