除疤凝膠專利的破解

台南市立醫院 游朝慶醫師

    先前在介紹除疤凝膠KELO-COTE http://woundmaster.blogspot.com/2010/05/advanced-bio-technologies-incabtkelo.html有提到，Kelo-cote是目前市面上唯一擁有專利的配方。在1998年，ABT的創立者Al Berlat博士，利用(cross-link交鏈)的技術，發明了一個使疤痕矽膠凝膠快乾的先進配方，1998 -- ABT obtains the patent on its unique silicone formula based on cross-linking technology for the treatment of abnormal scars(http://www.advancedbiotech.com/component/content/18?task=view)，美國專利號碼5,741,509號，但我很好奇的是美國目前那麼多家生產Silicone gel的廠商，為何沒有發生專利戰爭？

   因而我把美國專利5,741,509重新拿出來研究一下，看看這個專利是在說什麼，及研究如何破解。

   一種傷口敷料，先把silicone fluid矽油（silicon，中國大陸稱作硅，港澳稱作矽）及fumed silica(燻矽，熱解矽石，由四氯化矽氫氣燃燒反應制得的產物。白色細粒，粒徑為0.01-0.05微米，是一種增稠劑。)混和，得到一種stiff cream硬硬的像奶油般的藥膏。傳統上有一種方法，是將醫藥等級矽油(俗稱矽氧烷，siloxane)，塗在疤痕上再封起來，但這東西太油，使用上不方便，故傳統上早已有人使用將矽油加入燻矽，比例約2-3％，以得到一種較硬的油膏。這種油膏雖然已有比矽油方便使用，但仍然希望有一種藥膏可以更黏一點，可以黏附在傷口上面，並且不會弄髒衣服。

    因此這項發明是為了滿足上述的需要，我們把上述的矽油燻矽混合物再加上一種揮發性液體(volatile diluent)，得到一種凝膠。當把凝膠塗抹在傷口上，這揮發性液體快速蒸發，便在傷口上形成一片薄膜。

    矽油市面上有許多商品，我們比較喜歡黏稠度30000centistokes由Dow-Corning出品的SF200。至於燻矽，市面上也有許多產品，其是斥水性，不與傷口的液體作用，提供了防水保護的目的。至於揮發性液體，其需要在室溫下揮發及能夠溶解矽油燻矽混合物，揮發性矽油(volatile silicone oil)是最適合的產品，適合的商品有Dow-Corning 244(含有cyclomethicone octamethylcyclotetrasiloxane)及Dow-Corning 245(含有cyclomethicone decamethylcyclopentasiloxane)。這揮發性物質可以任何比例添加，若以1：1000比例稀釋，則其混合物可以運用為噴霧劑型(spray)。

    但整個專利解說並沒有提到Kelo-cote原廠所說的crosslink交鏈， 根據奇迹百科http://www.qiji.cn/baike/Detailed/7730.html，『crosslinking【交聯作用】簡稱“交聯”。線型高分子在交聯劑或熱、光、輻射的作用下，高分子鏈之間形成化學鍵，產生凝膠或不溶物的過程。經過縮聚反應的交聯，通常又稱“固化”。例如，乙階段的酚醛樹脂受熱成丙階段酚醛樹脂。聚乙烯可由高能輻射交聯。乙烯丙烯共聚物可用異丙苯過氧化氫交聯。感光樹脂可用紫外光交聯。橡膠有交聯又稱為“硫化”。交聯可使熱塑性塑膠轉變為熱固性塑膠。交聯後的體型聚合物具有較高的強度、彈性、硬度和尺寸穩定性。』在矽膠凝膠這個情況：我覺得矽膠是矽、氧與有機物的人工合成物，其連接而成長鏈聚合物，長度愈長，矽膠的黏稠度會增加，其也可以加入交聯劑(fumed silica)，使在三度空間中加以交聯(cross-link)，交聯愈多，矽膠就會由膠狀變成半固狀，甚至成為固態。但cross-link在這專利的解說中，並不是重點，而且也已是前人的經驗，5,741,509專利講的是若任何人將這種以矽油及燻矽交聯成的化合物，再添加以任何比例的揮發性溶液，就會侵犯到5,741,509專利。
因此後人該如何破解呢？個人認為，此發明的在於其將市面上Dow Corning公司的三種silicone產品以各種比例混合，由於前兩種混合已是前人經驗，故此發明的重點在於將這油膏狀混合物與一種揮發性液體混合以得到一種延展性高的凝膠，之前沒有人發表揮發性矽油可以這樣用，故Berlat就把它申請為專利。至於比例則是矽油：燻矽：揮發性液體＝1：0.5%-12%：1%-1000。破解的重點在於找到一種矽的混合物，能以cream的型態存在，就有別於矽油及燻矽交聯成的化合物，接著再與揮發性矽油混合，就能避開5,741,509專利。下面讓我們看看其他人怎麼做：

•  Dow Corning道康寧公司的6827929號專利就描述一種類似的除疤凝膠的做法，他把silicone gum矽膠及silicone wax 矽臘混合取代燻矽，再加上矽油及揮發性矽油。
• 另一個申請號12/242681(申請中)的專利則是提到環狀矽氧烷cyclic siloxane加上矽酮樹脂粉體（Silicone Resin Powder）成為一種矽膠凝膠。

   由於Al Berlat只是把Dow Corning道康寧公司的三種上市產品混和，就申請通過了專利，Dow Corning道康寧公司作爲矽産品技術革新的全球領導者，當然也想要介入傷口治療這一塊，並已推出多種矽膠片產品，從其產品說明知道其已推出多種矽膠片等醫療級矽膠產品（Dow Corning Solutions for Scar Care www.dowcorning.com/content/publishedlit/52-1049-01.pdf），底下列出幾種乾掉後可形成薄膜的矽膠產品成分：Dimethicone Silicone Gum Fluid Blend，Elastomer Blend，Silicone Polyamide，Silicone Emulsifier，Silicone Polyether，Silicone Wax，我想若把上述幾種矽膠成分添加以『揮發性矽油』，就可以合成出各式各樣的矽膠凝膠產品，而不一定需要用到矽油和燻矽混和物。

    我想有那麼多家矽膠除疤凝膠的產品問世，卻沒有發生專利戰爭，也許是因為矽油-燻矽混和物的替代品太多的緣故，每一家都有各自的矽膠原料。